Выборка математического моделирования (172 набл.) формировалась на базе эпидемиологической случайным образом с целью построения математической модели аффективного заболевания, направленной на прогнозирование его динамики. Методология этого фрагмента работы предусматривала введение понятия «периода» - интервала аффективного заболевания, длительностью не менее двух недель, характеризующегося стабильностью психопатологической картины. Выделены (1) период «депрессии» (обострение заболевания - клинически завершенная депрессия) и формальной ремиссии, включая периоды (2) «субдепрессии» (субсиндромальная депрессия дистимического уровня), (3) синдромальной «полной ремиссии», (3) симптоматической «ремиссии с редкими пиками» (транзиторные «вспышки» депрессии реже раза в месяц), (4) симптоматической «ремиссия с частыми пиками» (транзиторные «вспышки» депрессии чаща раза в месяц).
Методология терапевтического фрагмента исследования предполагала сочетание ретроспективного и проспективного (катамнестического) дизайна. Соответственно, исследование терапии на стадии ремиссии при рекуррентном депрессивном расстройстве проводилась в три этапа: (1) ретроспективный анализ поддерживающей психофармакотерапии, осуществлявшейся пациентам клинической выборки до включения в настоящее исследование; (2) проспективное (катамнестическое) натуралистическое исследование стратегий и методов поддерживающей психофармакотерапии симптоматических и синдромальных ремиссий больных клинической выборки; (3) анализ эффективности терапии современным мелатонинергическим антидепрессантом (агомелатином) инсомнической резидуальной симптоматики на стадии симптоматической ремиссии.
Статистическая обработка осуществлялась с использованием методов дескриптивной и аналитической статистики, реализованных с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 21.0. При сравнении показателей применялись непараметрические критерии. Для выявления значимости межгрупповых различий использовались критерий Манна-Уитни, критерий Хи2, Z-тест для оценки различий долей. Для оценки статистической значимости различий для показателя длительности периодов разного типа при математическом моделировании был использован критерий Краскела-Уоллиса для независимых выборок. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Состояния, соответствующие верифицированной ремиссии рекуррентного депрессивного расстройства, широко распространены в контингенте больных аффективной патологией и характеризуются трехкратным преобладанием симптоматических ремиссий над синдромальными.
2. Психопатологическая структура ремиссий (симптоматических/синдромальных) при рекуррентном депрессивном расстройстве неоднородна и определяется коморбидными соотношениями двух психопатологических рядов: аффективного заболевания с рекуррентным течением в форме униполярных депрессивных фаз и конституционально обусловленных патохактерологических дименсий.
3. Симптоматические ремиссии формируются при аффинитете рекуррентной депрессии к РЛ с признаками аффективного диатеза либо реактивной лабильности, что приводит к образованию «общих» симптомов - резидуального циклотимического симптомокомплекса (транзиторные «пики», «вспышки») либо протрагированных неаффективных резидуальных расстройств (характерогенной дистимии, тревожно-фобических, соматоформных) соответственно.
4. Синдромальные ремиссии формируются при «репульсии» (отталкивании) рекуррентной депрессии и РЛ преимущественно шизоидного/шизотипического круга при отчуждении витальных симптомов аффективной фазы.
5. Терапевтические вмешательства в период ремиссии должны проводиться с учетом клинической гетерогенности изученных состояний - не только с выделением синдромальных/симптоматических ремиссий, но и с учетом психопатологической структуры резидуальных расстройств.
Достоверность научных положений и выводов обеспечивается репрезентативностью собранного, обобщенного и проанализировано лично автором клинического материала, адекватностью и комплексностью методов исследования (психопатологического, клинико-эпидемиологического; статистического, включая математическое моделирование), соответствующим поставленным задачам.
Апробация результатов исследования. Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены на V Национальном Конгрессе по социальной и клинической психиатрии «Психическое здоровье как фактор социальной стабильности и гармоничного развития общества» 11-13.12. 2013 г., Конференции молодых ученых, посвященной 110-летию со дня рождения А.В. Снежневского 20.05.2014 г., на 27 конгрессе Европейской Коллегии Нейропсихофармакологи (27th ECNP Congress, 18-21 October 2014, Berlin, Germany), а также обсуждены на внутриотделенческих конференциях отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ НЦПЗ.
Апробация диссертации состоялась «05» марта 2015 г. на совместной конференции в ФГБНУ НЦПЗ и НОКЦ «Психосоматическая медицина» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Внедрение результатов исследования. Основное содержание, результаты исследования и выводы получили отражение в 7 публикациях, из них 4 опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Результаты настоящего исследования внедрены в практическую деятельность Филиала №3 ГБУЗ «Городская поликлиника №68» (городская поликлиника № 117) департамента здравоохранения г. Москвы, филиала №2 (психоневрологический диспансер) ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница №13» департамента здравоохранения г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров со слушателями факультета повышения квалификации и клиническими ординаторами кафедры психиатрии и психосоматики института послевузовского профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова».
2. Результаты исследования
клинический синдромальный ремиссия депрессивный
В результате анализа эпидемиологической выборки исследования (450 набл.) установлена распространенность верифицированных ремиссий при униполярной депрессии (соответствующая частоте рекуррентной депрессии с тремя и более фазами) - 41,3% (186 из 450 набл.). При этом распространенность верифицированных симптоматических и синдромальных ремиссий составила 31,3% и 10,0% соответственно (141 и 45 набл.), а соотношение симптоматические/синдромальные ремиссии - 3 : 1.
Результаты анализа клинической структуры ремиссий в клинической выборке (186 набл.) с учетом вклада в их формирование патохарактерологических дименсий позволили верифицировать их психопатологические характеристики и дополнить дихотомическую дифференциацию ремиссий (симптоматические/синдромальные). В результате исследования подтверждена рабочая гипотеза, согласно которой различия между симптоматическими и синдромальными ремиссиями при рекуррентной депрессии обусловлены не только (и не столько) эффектом проводимой терапии, сколько заложены в клинических закономерностях развития эндогенной аффективной болезни. То есть, симптоматические и синдромальные ремиссии концептуализируются как состояния различного клинического генеза, обнаруживающие независимый стереотип формирования и дальнейшего развития, а не последовательные этапы связанного с введением психотропных средств (или естественного) затухания болезненного процесса. Соответственно, типологическая дифференциация симптоматических и синдромальных ремиссий, а также их клинический прогноз, определяются (наряду с другими факторами) структурой коморбидных соотношений двух психопатологических рядов: конституциональной патологии и эндогенной патологии с рекуррентным течением депрессивных фаз. Симптоматические и синдромальные ремиссии формируются на различной конституциональной почве, что определяет либо аффинитет к аффективным симптомокомплексам, либо алекситимию в отношении депрессии соответственно.
Симптоматические/неполные ремиссии (141 набл.: 103 женщины, 38 мужчин; средний возраст 48,1±11,5 лет) формируются, в соответствии с исходной гипотезой, при перекрывании рекуррентного депрессивного расстройства и РЛ с явлениями аффективного диатеза.
В ряду конституциональных характерологических аномалий, обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам, протекающим с симптоматическими ремиссиями, выделяются два типа РЛ.
К первому типу (54,6% - 77 набл.) относятся конституциональные аномалии аффективного круга (циклоидное, гипертимное, пограничное РЛ) с признаками аффективного/циклотимического диатеза [Akiskal H. S., Akiskal K., 1992; Perugi G., Fornano M., Akiskal H. S., 2011]. Последний характеризуется аффективной лабильностью [Kleist K., 1920; Ганнушкин П. Б., 1933], сопряженной с неустойчивостью аффективного фона, сопровождающимися склонностью к возникновению стёртых, протекающих на субклиническом уровне гипотимических эпизодов (подпороговые аффективные расстройства [Helmchen H., Linden M., 2000]).
Второй тип РЛ (45,4% - 64 набл.) объединяет характерологические аномалии, не относящиеся по категориальной классификации к «классическим» аффективным РЛ: личностные девиации преимущественно драматического (истерическое, нарциссическое РЛ) и тревожного кластеров (тревожно-мнительный характер по С. А. Суханову [1903])[3], но обнаруживающие тенденцию к ассоциации с аффективными расстройствами. Такая тенденция реализуется в рамках свойственной траектории развития этой группы РЛ реактивной (симптоматической) лабильности, в части случаев (24 набл.) - с транзиторными нарушениями по типу невротической/соматоформной вегетативной дисфункции с неустойчивостью аффективного и вегетативного фона.
При анализе клинической картины симптоматических ремиссий выделено два типа психопатологических феноменов, определяющих клиническую картину межфазных периодов: (I) резидуальный циклотимический симптомокомплекс[vonLeuter H., 1968], представленный проявлениями не подвергшихся полному обратному развитию манифестных аффективных фаз; (II) «общие» симптомы, сформировавшиеся в результате амальгамирования конституциональных и протрагированных аффективных расстройств.
Клиническую картину резидуального циклотимического симптомокомплекса определяют чаще всего (76,6% - 108 набл.) транзиторные (от нескольких дней до двух недель) «симптоматические пики» или «вспышки» - «symptompeaks» или «blips/flurries» [Frank E. et al., 1991; Karp J. F. еt al., 2004; Segal Z. V. еt al., 2010]. Картина таких «вспышек» повторяет структуру ранее перенесенных эпизодов депрессии и сопровождается манифестацией наиболее морбидных проявлений аффективной фазы (витальная тоска, суточный ритм, идеи вины, суицидальная идеация), что соответствует описаниям «кратковременных» («brief») депрессивных эпизодов [Paskind H. A., 1929; Angst J., 1994; Ayuso-Mateos J. L. еt al., 2010]. В части наблюдений (26,9%) клиника резидуального циклотимического симптомокомплекса представлена и более продолжительными (до двух-трех месяцев) субсиндромальными резидуальными симптомами, выступающими в качестве «депрессивного флера» [Вовин Р.Я. и соавт., 2003], наблюдающимися при обратном развитии клинически выраженного аффективного эпизода. Такая протрагированная («застывшая») симптоматика собственно аффективной фазы в этих случаях чаще всего исчерпывается апатией, ангедонией, нарушениями сна и пищевого поведения.
Клиническая картина резидуальных «общих» симптомов, реализующихся в рамках коморбидных соотношений рекуррентной депрессии и РЛ второго типа, обнаруживающих аффинитет к аффективной патологии (тревожно-мнительные личности, истерическое и нарциссическое РЛ), в свою очередь определяется клиническими феноменам двух рядов в зависимости от доминирования вклада проявлений депрессии либо патохарактерологических дименсий.
С одной стороны, речь идет о персонификации манифестных аффективных симптомокомплексах, когда депрессивные расстройства, по выражению H. von Lаuter (1968), «внедряются в структуру личности» (дистимия с явлениями пессимизма, уныния, безрадостности). С другой - об амплификации конституционально свойственных невротических стигм и психопатологических комплексов (латентных, субсиндромальных), достигающих уровня синдромально завершённых клинических образований (тревожно-фобические расстройства с паническими атаками, соматоформные расстройства - явления соматизации с алгиями, органоневротическими и ипохондрическими расстройствами). Указанное положение соотносится с позицией H. von Lаuter (1968), согласно которой меланхолия может вызывать оживление скрытых невротических конфликтов, а актуализировавшийся во время эпизода депрессии невроз не всегда затухает вслед за редукцией аффективных расстройств и может принимать затяжное течение, приобретая характер резидуальных симптомов и определяя клиническую структуру симптоматической ремиссии.
Клиническая структура синдромальных ремиссий (45 набл.), в отличие от симптоматических, лишена резидуальных симптомов как в форме резидуального циклотимического симптомокомплекса, так и по типу «общих» симптомов. Соответственно межприступный период определяется особенностями траектории РЛ, а именно - стабильностью патохарактерологической структуры. В основе представлений о генезе синдромальных ремиссий (согласно выдвинутой в исследовании гипотезе) лежит положение об отсутствии коморбидных связей между проявлениями характерологических аномалий и депрессией.
Синдромальные ремиссии формируются у лиц с РЛ неаффективного круга, относящихся к экспансивному полюсу психопатий (гиперэргичных или стеничных по Б.В. Шостаковичу, [Шостакович Б. В., 1988; Шостакович Б. В., 2006]). По категориальным характеристикам они квалифицируются преимущественно в рамках РЛ кластера А (31 из 45 набл. - 68,9%): экспансивные шизоиды и шизотипическое РЛ с чертами фершробен. Кроме того, наблюдались обсессивно-компульсивное (9 из 45 набл. - 20,0%) и истерическое (5 из 45 набл. -11,1%) РЛ. Хотя квалификация РЛ неаффективного круга соотносится в литературе в первую очередь с категориальной характеристикой РЛ драматического и тревожного кластера (B и C по DSM-IV соответственно), однако в значительной части случаев (кластер А по DSM-IV) в структуре конституциональных аномалий выступают дименсии аффективного спектра. При этом их статика и динамика не соответствует параметрам аффективного диатеза. У таких больных отмечается отчётливый гипертимический радикал. Однако гипертимия в этих случаях по своим психопатологическим характеристикам (диссоциированность аффекта, сохраняющего экспансивные и двигательные модальности, но лишенного вместе с тем витальности и эмоционального сопровождения) относится к проявлениям «аффективной размерности» [Смулевич А.Б., 2012] психопатологического (шизофренического) диатеза [Циркин С.Ю., 1995; Rado S., 1953] - гипертимия у шизотипических личностей с чертами «фершробен». Проявления повышенного аффекта в рассматриваемых случаях обнаруживают ригидность (стойкий монотонно приподнятый фон настроения с оттенком самодовольства, самоуверенности, «непробиваемого» оптимизма), лишены признаков динамики (аффективной и реактивной лабильности), свойственной РЛ с признаками аффективного диатеза, и соответственно при манифестации аффективного заболевания не перекрываются с симптомокомплексами депрессивных фаз, а напротив, по выражению Е. Verbeck (1960) «несут защитные функции» в отношении манифестных проявлений эндогенной болезни[4].