Практическая работа: Разработка методов получения силил- и борозамещенных гем фторгалогенциклопропанов и исследование их превращений с раскрытием цикла

Таблица 3. Зависимость выхода реакции изомеризации под действием бромида меди от растворителя, времени и нуклеофилов в реакции с 1a и 1b

При изомеризации циклопропана 1b в ацетонитриле под действием бромида меди был получен 2-фтор-3-бром-1-триметилсилил-1-фенилпропен (2b). Втаблице 3 в случаях 2-5 представлена зависимость конверсии2b от времени реакции. При изомеризации 1а в тех же реакционных условиях (случай 1) был получен 2-фтор-3-триметилсилил-3-бром-1-фенилпропен (2а). Но при увеличении времени протекания реакции для 1a конверсия не менялась, как и отношение изомерных продуктов друг к другу. Различие во времени протекания реакции изомеризации циклопропанов 1а и 1b, вероятно, обусловлено стерическими факторами в переходном состоянии[29,30].

Схема 4

Полученные фтораллилсилан 2а и алкенилсилан2b могут быть использованы для синтеза различных биологически активных структур. Введение фтораллильного фрагмента в биологически активные структуры, уже применяемые лекарственные препараты (ингибиторы матричной металлопротеиназы, иммуносупрессоры, ингибиторы гистондеацетилазы и другие) значительно изменяет электронные свойства и повышает биологическую активность этих структур.[31-37]

3. Экспериментальная часть

Все использованные в работе растворители и реагенты являются коммерчески доступными. Используемые растворители очищали по стандартным методикам: MeCN перегоняли над P2O5, диоксан над Na. Абсолютный DMSO (хранящийся над молекулярными ситами 4А, Acros) использовали без дополнительной очистки. ГХ анализ проводили на хроматографе Хроматэк Кристалл-2000М на капиллярной колонке Macherey-NagelOPTIMA-1 (30 м х 0.25 мм, поли(диметилсилоксан), 0.25 мкм), используя газ-носитель гелий и детектор ПИД. 1H и 13C ЯМР спектры регистрировались на приборах Bruker AC-200 (200.1 и 50.3 МГц, соответственно), Bruker AVANCE II 300 (300.1 и 75.4 МГц, соответственно) или Bruker AMX-400 (400.1 и 100.6 МГц, соответственно) в растворах в CDCl3, содержащих ТМС в качестве внутреннего стандарта, или в DMSO-d6. Химические сдвиги приведены в шкале м.д. в 1H спектрах относительно сигнала ТМС ( = 0.00 м.д.) или остаточного сигнала DMSO-d5 ( = 2.50 м.д.), а в 13C спектрах относительно сигнала CDCl3 ( = 77.1 м.д.) или DMSO-d6 ( =39.5 м.д.). 19F ЯМР спектры регистрировались на приборах Bruker AC-200 (188.3МГц) и Bruker AVANCE II 300 (282.4 МГц), химические сдвиги приведены относительноCFCl3 ( = 0.0 м.д.),используемого в качестве внешнего стандарта, или относительно 4-фторанизола ( = -125.0 м.д.), используемого в качестве внутреннего стандарта.1H, 13C и 19F гомо- и гетероядерные корреляционные спектры регистрировались на приборе Bruker AVANCE II 300. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan MAT INCOS-50 (ЭУ, 70 эВ). ГХ/МС анализ проводили на хроматографе Trace GC Ultra с FinniganMAT DSQ II масс-детектором (ЭУ, 70 эВ, 200°C).

3.1 Синтез силилзамещенных гем-фторбромциклопропанов

К смеси олефина, CHBr2F (2 экв.), ТЭБАХ (0.02 экв) и CH2Cl2 (0.50 мл на ммоль олефина) при перемешивании добавили 50% раствор NaOH (8.7 экв.). Реакционную смесь активно перемешивали на шейкере в течение 5-10 часов, контролируя конверсию методом ГХ. Реакционную смесь разбавили водой и CH2Cl2. Органический слой отделили, высушили над MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток перегнали в вакууме.

3-Фтор-3-бром-транс-1-фенил-2-(триметилсилил)циклопропан 1a

Из 0.8340 г (4.74 ммоль) -(триметилсилил)-стирола, 1.8202 г (9.48 ммоль) CHBr2F, 0.0210 г (0.0925 ммоль) TЭБАХ, 2.36 мл CH2Cl2 и 1 мл (82.5 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили после перегонки 0.710 г 1a в виде желтого масла (син-1а/анти-1а =70/30, выход 52%, т.кип. 57-62°C/0,1 мм рт.ст., чистота по ЯМР и ГХ > 99%).

1H ЯМР (300.1 МГц, DMSO-d6) : (смесь син- и анти- изомеров) 0.16-0.21 (м. 9Н, Si(CH3)3), 1.42-1.64 (м., 1H, СHSiMe3-циклопроп.), 2.75-2.89 (м. 1Н, CH-циклопроп.), 7.22-7.40 (м., 5Н, аром.). 19F ЯМР (282.4 МГц, DMSO-d6): : -126.6 (д., 1F, син-1а, 3JHF(цис)=25.6 Гц), -119.0 (д.д., 1F, анти-1а, 3JHF(цис)=14.3 Гц, 3JHF(транс)=14.3 Гц).

2-Фтор-2-бром-1-фенил-1-(триметилсилил)циклопропан (1b)

Из 6.832 г (38.8 ммоль) -(триметилсилил)стирола, 12.50 г. (65.1 ммоль) CHBr2F, 0.1482 г (0.65 ммоль), 16.3 мл CH2Cl2 и 8.2 мл (338 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили 8.390 г 1b в виде желтого масла. (син-1b/анти-1b = 27/73, выход 75%, т.кип. 53-61°C/0,05 мм рт.ст., чистота по ЯМР и ГХ > 99%).

1Н ЯМР (300.1 МГц, DMSO-d6) : (смесь син- и анти- изомеров) 0.00 (д. 9Н, Si(CH3)3, анти-1b, 4JHF=1.0 Гц), 0.04 (с., 9Н, Si(CH3)3, син-1b), 1.68 (д.д., 1H, CH2-циклопроп.- анти-1b, 2JHH=7.1 Гц, 3JHF(транс) =4.4 Гц), 1.84 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., син-1b, 3JHF(транс)=8.3 Гц, 2JHH= 7.3 Гц), 1.92 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., син-1b, 3JHF(цис) = 16.8 Гц, 2JHH= 7.3 Гц), 2.13 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., анти-1b, 3JHF(цис) = 13.3 Гц, 2JHH=7.1 Гц), 7.14-7.38 (м. 5Н, оба изомера, аром.). 19F ЯМР (282.4 МГц, DMSO-d6): : -120.9 (уш. д.д. 1F, анти-1b, 3JHF(цис)=13.3 Гц, 3JHF(транс)=4.4 Гц), -119.5 (д.д., 1F, син-1b, 3JHF(цис)=16.8 Гц, 3JHF(транс)=8.4 Гц).

7-Фтор-7-бром-1-(триметилсилил)бицикло[4.1.0]гептан (1c)

Из 0.415 г (2.69 ммоль) 1-(триметилсилил)-циклогексена, 1.143 г (5.95 ммоль) CHBr2F, 4 мл CH2Cl2, 0.0129 г (0.057 ммоль) ТЭБАХ и 2 мл (52 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили 0.150 г (0.59 ммоль) вещества в виде желтого масла (син-1с/анти-1с = 23/77, выход 21%, чистота по ЯМР и ГХ>99%).

1Н ЯМР (200.1 МГц, CDCl3) : (смесь син- и анти-изомеров) 0.0-0.15 (м. 9Н, Si(CH3)3), 0.80-2.16 (м., 9H, CH-циклопроп., 4CH2), 19F ЯМР (188.3 МГц, CDCl3): : -132.7 (уш. с., 1F, син-1с), -112.5 (д., 1F, анти-1с, 3JHF(цис)= 16.2 Гц).

3.2 Циклопропанирование под действием CBr2FCO2Na

Синтез дибромфторацетата натрия

К раствору 20.6 г (198 ммоль) малоновой кислоты в 80 мл воды при перемешивании при комнатной температуре в течение 25 минут прикапывали 109.5 г (690 ммоль) Br2. Перемешивали при температуре 45-47°С с обратным холодильником в течение 44 часов. Упарили на роторном испарителе при 5-10 мм рт.ст. и т.бани 40-45°C, остаток воды отогнали с бензолом с насадкой Дина-Старка при т.бани 90-94°С. Полученное после упаривания растворителя желтое кристаллическое вещество растворили в 185 мл MeOH, при охлаждении на бане с холодной водой прикапали 14 мл (190 ммоль) SOCl2 за 75 минут. Реакционную смесь упарили на ротоном испарителе и перегнали при пониженном давлении, собирая фракцию с т.кип. 86-87°С/1 мм рт.ст. Получили 44.8 г CBr3CO2Me в виде бесцветной жидкости (выход 48%). К полученному эфиру добавили 8.8 г (49 ммоль) SbF3 и 5.7 г (35.6 ммоль) Br2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 120°С с обратным холодильником и CaCl2-трубкой в течение 4 часов. Охладили до комнатной температуры, при перемешивании добавили петролейный эфир, H2O и Na2SO3 до обесцвечивания, органический слой экстрагировали и высушили над MgSO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток перегнали, собирая фракцию с т.кип. 75-77°С / 45 мм рт.ст. Получили 14.3 г CBr2FCO2Me в виде бесцветной жидкости (выход 40%). К раствору 2.25 г (57 ммоль) NaOH в 61.5 мл EtOH при охлаждении на бане с холодной водой добавили полученный эфир. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток высушили в высоком вакууме (0.05 мм рт.ст., 20°С). Получили 11.21 г CBr2FCO2Na в виде белого кристаллического вещества (43.8 ммоль, выход 77%, общий выход на 4 стадии 22%). Содержание основного вещества по19FЯМР с внутренним стандартом (CF3CO2Na)>87%.

9F ЯМР (188.3 МГц, H2O) ?: -55.9(с., 1F)

Оптимизация условий циклопропанирования

К раствору 0.0447 г (0.248 ммоль) 1,1-дифениэтилена в 1.0 мл диглима в атмосфере аргона при 100°C прикапывали раствор дибромфторацетата натрия 0.2616 г (1.01 ммоль) в 3.0 мл диглима в течение 10 минут. Перемешивали в течение 25 минут при 100°С. Реакционную смесь разбавили гексаном, промыли водой, высушили над MgSO4, упарили на роторном испарителе.

Определили конверсию по 1H ЯМР по отношению сигналов 1d (2.05-2.18 м.д., м. 2Н, CH2-циклопроп.) и 1,1-дифенилэтилена (5.21 м.д., с., 2Н, =CH2). Соотношение 1,1_дифенилэтилен/1d = 51/49.

Аналогично проводили реакции при разных температурах и соотношениях 1,1_дифенилэтилена и CBr2FCO2Na. Результаты приведены в таблице 2

Циклопропанирование (1-фенилэтенил)пинаколбороната

К раствору 23.2 мг (0.1 ммоль) (1-фенилэтенил)пинаколбороната в 0.5 мл диглима при перемешивании при температуре бани 100оС в течение 10 минут добавляли 102.8 г (0.4 ммоль, 4 экв.) твердого дибромфторацетата натрия. Перемешивали 5 минут, охладили до комнатной температуры.

2-Фтор-2-бром-1-фенил-1-[(пинакол)боронил]циклопропан (1e)

Выход1eпо ЯМР 29%

19F ЯМР (188.3 МГц, диглим) ?:-123.6(д.д.,1F, один изомер,3JHF(цис)=10.0 Гц, 3JHF(транс)=5.3Гц), -129.7(м., 1F, другой изомер).

3.3 Изомеризация силилзамещенных гем-фторбромциклопропанов

2-фтор-3-бром-3-триметилсилил-1-фенилпропен (2a)

В ЯМР-ную ампулу поместили 0.0177 г (0.12 ммоль) бромида меди и 0.1441 г (0.502 ммоль) гем-фторбромциклопропана. В качестве внутреннего стандарта был добавлен 4-фторанизол. В атмосфере аргона прилили 0.50 мл MeCN, грели в течение 5 часов при 100°С. Выход по 19F ЯМР 87% (Z-2а/E-2a = 97/3).

19F ЯМР (282.4 МГц, CH3CN): : -104.3(д.д., Z-2а, 3JHF(транс)= 38.1 Гц, 3JHF= 38.1 Гц), -101.2 (д.д. 1F, E-2а, JHF= 44.3 Гц, JHF= 19.4 Гц).29Si ЯМР (59.6 МГц, CH3CN) : -7.25 (с., Z-2a), 7.48 (с., E-2a, из {1H,29Si}-HMBC)

2-фтор-3-бром-1-триметилсилил-1-фенилпропен (2b)

В ЯМР-ную ампулу поместили 0.0145 г (0.1 ммоль) бромида меди и 0.1394 г (0.49 ммоль) гем-фторбромциклопропана. В качестве внутреннего стандарта был добавлен 4-фторанизол. В атмосфере аргона прилили 0.5 мл MeCN, перемешивали в течение 48 часов при 100°С. Разбавили CH2Cl2, промывали водой, органический слой просушили над MgSO4, упарили на роторном испарителе при 5-10 мм рт. ст. (Выход по ЯМР 64%. Z/E=10/1).

19F ЯМР (282.4 МГц, CD3CN): : -92.9 (т., Z-3а, 3JHF= 21.3 Гц), -81.6 (т., E-3a, 3JHF= 22.5 Гц). 29Si ЯМР (59.6 МГц, CH3CN) : от -3.8 до -3.1 (м., оба изомера).

Для выделения 3a провели синтез в аналогичных условиях в отсутствии 4-фторанизола. Отделяли от примесей методом колоночной хроматографии (элюент н_гексан/бензол от 25/1 до 5/1).После КХ выделили всего 15 мг вещества, потому что большая часть разложилась на силикагеле.

Выводы

1. Осуществлен синтез неописанных ранее триметилсилилзамещенных гем-фторбромциклопропанов карбенным циклопропанированием - и -(триметилсилил)-стиролов и 1_(триметилсилил)циклогексена в условияхщелочного дегидрогалогенирования дибромфторметана

2. Предложен новый реагент для фторбромциклопропанирования в нейтральных условиях -- CBr2FCO2Na. С использованием 1,1-дифенилэтилена в качестве модельного субстрата проведена оптимизация условий проведения процесса. Показана возможность использования этого метода для циклопропанирования алкенил(пинакол)боронатов.

3. Изучены превращения 1-фенил-1-триметилсилил- (1a) и 1-фенил-2-триметилсилил-гем-фторбромциклопропанов (1b) с раскрытием цикла катализируемые CuBr в различных растворителях.

Литература

[1] W.K. Hagmann, J. Med. Chem. 51 (2008) 4359-4369.

[2] I. Ojima,Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology,Chichester, UK, 2009, 640 p.

[3] E.P. Gillis, K.J. Eastman, M.D. Hill, D.J. Donnelly, N.A. Meanwell, J. Med. Chem. 58 (2015) 8315-8359.

[4] C. Isanbor, D. O'Hagan ,Journal of Fluorine Chemistry127 (2006) 303-319

[5] P. Shah, A.D.Westwell, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 22(2007) 527-540

[6] S.E. Thomas, Organic synthesis. The role of boron and silicon, Oxford University Press, New York, 1991, 97 p.

[7] T.K. Sarkar, Product subclass 40: Allylsilanes, Sci. Synth. 4 (2002) 837-925.

[8] A. Hosomi, K. Miura, Allylsilanes and related compounds, in: Compr. Organomet. Chem., Elsevier Ltd., 2008

[9] D.Seyferth, R.M.Simon, D.J.Sepelak, H.A.Klein, J. Org. Chem. 45 (1980) 2273-2274.

[10] D.Seyferth;K.RWursthorn.; J. Organomet. Chem.,182 (1979) 455 - 464

[11] М.А. Новиков, Катализируемые соединениями меди превращения гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла, диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук, Москва, 2016, 215 с.

[12] F.Tellier; J.-M.Duffault, M. Baudry, R. Sauvetre, J. Fluorine Chem.; 91 (1998) 133 - 139

[13] T.Hiyama, M.Obayashi,M.Sawahata, Tetrahedron Lett.24 (1983) 4113-4116.

[14] Y.Xu, F.Jin, W. Huang, J. Org. Chem.,59 (1994) 2638 - 2641

[15] T.Hayashi, Y.Usuki, H.Iio, J. Fluorine Chem.131 (2010) 709-713.

[16] R. Corbern, N. W. Mszar, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. 123 (2011) 7217 -7220

[17] J.Lee, M.Tsukazaki, V.Snieckus, Tetrahedron Lett., 34(1993)415-418

[18] P. V. Ramachandran, A. Tafelska-Kaczmarek, A. Chatterjee, J. Org. Chem. 77(2012)9329?9333

[19] P.Martinet, R.Sauvetre, J.-F.Normant, J. Organomet. Chem., 367(1989) 1-10

[20] P.Tarrant, W.H.Oliver, J. Org. Chem., 31(1966)1143-1146

[21] F.Tellier, R.Sauvetre, J.-F.Normant, J. Organomet. Chem., 362(1989)23-29

[22] C.Aouf,M.Santelli, Tetrahedron Lett.,52 (2011) 688 - 691

[23] O.M. Nefedov, N.V. Volchkov, Mendeleev Commun.,16 (2006) 121-128.

[24] M. Schlosser, Tetrahedron,34 (1978) 3-17.

[25] В.С. Аксенов, Г.А. Терентьева, Изв. АН СССР, Сер. хим.27 (1978) 1168-1174.

[26] А.П. Молчанов, Р.Р. Костиков, Ж. Орг. Хим.,29 (1993) 510-517

[27] N.V. Volchkov, M.A. Novikov, M.B. Lipkind, O.M. Nefedov, Mendeleev Commun.23 (2013) 19-21.

[28] М.А. Новиков, Н.В. Волчков, М.Б. Липкинд, О.М. Нефедов, Изв. ак. наук, Сер. хим.62 (2013) 71-82.

[29] M.A. Novikov, N.V. Volchkov, M.B. Lipkind, O.M. Nefedov, J. Fluorine Chem.180 (2015) 131-143.

[30] Novikov M.A., Ibatov Y.A., Volchkov N.V., Lipkind M.B., Semenov S.E., Nefedov O.M., J. Fluor. Chem., 194(2017)58-72.