Практическая работа: Разработка методов получения силил- и борозамещенных гем фторгалогенциклопропанов и исследование их превращений с раскрытием цикла

ГБОУ ЛГК на Юго-Востоке ("Московский Химический Лицей 1303")

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Исследовательская работа

Разработка методов получения силил- и борозамещенных гем_фторгалогенциклопропанов и исследование их превращений с раскрытием цикла

Выполнили:

Андрианова А.,

Маслова Ю.

Научный руководитель:

М. А. Новиков

Москва - 2017

Введение

Фторорганические соединения широко используются в современной медицинской химии для разработки новых лекарственных препаратов, благодаря возможности фтора оказывать уникальное влияние на физические, химические и биологические свойства органических структур: увеличивать проницаемость через мембраны клеток, метаболическую стабильность, биологическую активность и липофильность в биологических системах при введении атома фтора в структуру молекул[1-5].

Фтор участвует во многих биохимических реакциях, регулирует активность ряда ферментов, таких как аденилатциклаза, липазы, эстеразы, лактатдегидроденазы и т.п. Как следствие, в последние годы стремительно растет процент лекарственных препаратов (в настоящее время их количество достигает 40%), содержащих в своей структуре один или несколько атомов фтора. Для получения подобных структур перспективными синтонами являются фтораллилбораны и фтораллилсиланы из-за своей способности вступать в разнообразные реакции аллилирования с высокой диастерео- и энантиоселективностью[6-8].

В то же время, фтораллилбораны и фтораллилсиланы являются малоизученными классами соединений.Связь С-B, как и связь С-Si поляризованы в направлении углерода за счет его большей электроотрицательности, что с одной стороны делает эти соединения хорошими C-нуклеофилами, а с другой -- приводит трудностям при получении таких структур из-за близости атомов фтора к нуклеофильному центру, а также к их высокой неустойчивости и склонности к побочным процессам дефторирования.

Целью данной работы является разработка метода получения фтораллилсиланов и фтораллилборанов, основанного на процессах раскрытия цикла по типу циклопропил-аллильной трансформации силил- и борозамещенных циклопропанов, получаемых карбенным циклопропанированием соответствующих олефинов.

фтораллилсилан фтораллилборан силилирование нуклеофил

1. Получение фтораллилсиланов и фтораллилборанов (обзор литературы)

Целью настоящего обзора является анализ различных методов синтеза фтораллилсиланов и фтораллилборанов.

1.1 Силилирование аллильных нуклеофилов

Был разработан метод получения 1,1-дифтораллилсиланов в тетрагидрофуране, пентане и диэтиловом эфире (THF/пентан/Et2O=5:1:1) под действием n-BuLi при температуре -95оС. Реакция протекает через образование Li[CH2CH=CF2]. В данных условиях были получены различные (1,1-дифтораллил)триалкилсиланы с довольно хорошими выходами (51-74%).

Ранее было рассмотрено получение различных 1,1-дифтораллилсиланов с генерированием Li[CH2CHCF2] из Me3SnCH2CH=CF2 в аналогичных условиях. Однако же отмечалось медленное прохождение реакций и образование отличающихся продуктов.[9-10]

Силилирование (Z)-2-фтор-3-фенилаллилхлорида под действием TMSCl в присутствие Mg дает смесь фтораллилсиланов и фенилаллена при комнатной температуре. Были получены Z-изомер с выходом 45%. При силилировании смеси аллилхлоридов была получена смесь изомеров с выходом 50%.[11]

2.2 Реакции нуклеофильного замещения аллильного галогена

Под действием Me3SiLi в HMPA и Et2O в присутствии цианида одновалентной меди при -20оС из 1-бром-1-фторнонена были получены 1,1-дифтор-3-триметилсилил-l-нонен и 1,1-дифтор-3-(диметилфенилсилил)-1-нонен с выходами 78% и 75%, соответственно.[12]

При использовании системы дисилан/TBAF(0.1 экв) в качестве источника силильного аниона были получены различные гем-дифтораллилсиланы аллильным замещением атома фтора в 3,3,3-трифторпропенах с выходами от 56% до 85% (таблица 1). Реакция протекает как в полярных апротонных растворителях (DMPU или HMPA), так и в менее полярном THF.[13]

Не было получено хороших результатов в условиях 5 и 10 для THF, поэтому был использован образованный под действием n-BuLi PhMe2SiLi. Начиная с 3, всегда получались диметилфенилсилильные производные, как продукты, вследствие селективного атаки фторида на менее затрудненный атома кремния дисилана для получения диметилфенилсилил аниона.

Предложен метод получения 1-дифтор-2,3-ди(трифенилсилил)пропена с 2-бром-3,3,3-трифторпропеном (2-BrTFP) в THF при -78оС под действием ди(трифенилсилил)купрата лития. [14]

Предложены условия для синтеза 1-фтор-2-фенил-1-триметилсилана из 2-фтор-3-фенилпроп-2-енилацетата (E / Z = 45 / 1) с избытком гексаметилдисилана в присутствии 1 мол.% Pd(PPh3)4 при 160оC в запаянной ампуле. Продукт был получен (Е / Z = 1 / 10) с выходом 75%.[15]

Одним из методов получения фтораллилборанов является их синтез из аллилтрифторидов и бис(пинаколато)диборана, катализируемый хиральной солью имидазолиния по методу, описанному в статье с хлоридом меди(I), трет-бутилатом натрия, метанолом в тетрагидрофуране в течение 48 часов при температуре 40С с выходом 54%.[16]

2.3 Реакции алкенилирования б-галогенсиланов и боранов

Был рассмотрен метод получения дифтораллилсилана из эфиров 2,2,2-трифторэтанола через образование дифторвиниллития и последующее замещение лития на (триметилсилил)алкильную группу с помощью Me3SiCH2OTfс выходами 91-99%.[17]

Другим возможным методом получения фтораллилборанов является их синтез с помощью дифторвиниллития из иодометилборонатов в условиях, описанных в статье[18]. Выход дифтораллилбороната в данной реакции меньше 20%.

2.4 Реакции алкенилирования ?-силилзамещенных металлорганических реагентов

Одним из возможных способов получения фтораллилсиланов является метод алкенилирования б-силилзамещенных металлорганических реагентов.

Был предложен метод получения дифтораллилсиланов из 1,2-дифтортри(этил)силилэтилена под действием BuLi и I2 и последующим замещением иода на (триметилсилил)алкильную группу с использованием Me3SiCH2ZnBr, катализируемым 3 мол.% Pd(PPh3)4 .[19]

Другим возможным способом является метод замещения атома фтора в тетрафторэтилене на (триметилсилил)алкильную группу с помощью (триметилсилил)метиллития.[20]

2.5 Прочие методы

Был рассмотрен метод хлорирования дифтор(триметилсилил)этилена с получением разнообразных продуктов, в том числе 1-хлор-1,2-дифтораллилсилан с выходом 55%.[21]

Были описаны случаи получения силилзамещенного фтордиена через образование бромфторциклопропана и последующее раскрытие цикла, но атом галогена в конечной структуре также не сохранялся.[22]

2. Результаты и обсуждение

Среди широкого многообразия методов получения фторорганических соединений важное место занимают методы, основанные на превращениях фторированных циклопропанов с раскрытием цикла, из-за широкой доступности фторциклопропанов и их способности вступать в разнообразные превращения с раскрытием цикла и сохранения атомов фтора в конечных структурах. Подход к получению фтораллилсиланов и фтораллилборанов на основе превращений фторированных циклопропанов с раскрытием цикла по типу циклопропил-аллильной трансформации представляет собой перспективную альтернативу подходам, включающим в себя различные методы прямого введения фтора в молекулу или использование других фторсодержащих синтонов[9-22]. Такие превращения протекают в условиях термолиза[23], в присутствии солейсеребра (I)[24-26] или при катализесоединениями меди (I)[27-30] и приводят к получению разнообразных фтораренов, фторалкенов и фторалкадиенов.

Нами были проведены исследования, направленные на поиск новых реакционных условий и каталитических активаторов циклопропил-аллильной трансформации ранее не изученных силил- и борозамещенных гем-фторгалогенциклопропанов, изучение этих превращений в зависимости от структуры циклопропанов с целью разработки новых методов синтеза 2-фтораллилсиланов и 2-фтораллилборанов.

2.1 Получение гем-фторбромциклопропанов

Карбенным циклопропанированиемлегко получаемых силильных олефинов (- и -(триметилсилил)стиролов, 1_(триметилсилил)циклогексена) в условияхщелочного дегидрогалогенирования дибромфторметана[30] были получены циклопропановые структуры 1a-c (схема 1).

Фторгалогенциклопропанирование протекало с образованием смесей диастереомерных син- и анти-фторгалогенциклопропанов. Соотношение син/анти определяли методами ГХ и 19F ЯМР. Соотнесение было проведено на основании двумерных корреляционных спектров 1H-1H-NOESY и 1H-19F-HOESY и винициальных KCCB1H-19F.

В ходе выполнения проекта было выяснено, что в условиях генерирования фторбромкарбена щелочным дегидрогалогенированием дибромфторметана алкенилборонаты неустойчивы вследствие легкого протекания гидролиза под действием щелочи (схема 2).

Схема 2

Были найдены условия для циклопропанирования модельного соединения (1,1- дифенилэтилена) дибромфторацетатом натрия (таблица 2), синтезированным из широкодоступной малоновой кислоты (схема 3).

Схема 3

Для данного циклопропанирования необходимо медленное генерирование карбена для протекания реакции с исходным алкеном и избежания его димеризации или гидролиза.Вследствие этого реакцию проводили путём медленного добавления дибромфторацетата натрия к нагретому до температуры 80-120°С раствору алкена в диглиме. (схема 3.1, таблица 2)

схема 3.1

Таблица 2. Отношение продукта циклопропанирования (1, 1- дифенил-2-фтор-2-бромциклопропана - 1d) к исходному 1,1-дифенилэтилену

При использовании в качестве растворителя диоксана, никаких превращений не наблюдалось, вероятно, из-за низкой растворимости дибромфторацетата натрия.

В диглиме, относительно хорошо растворяющем CBr2FCO2Na, при 80-120°C наблюдается образование циклопропана 1d. При более высоких температурах получаемый циклопропан 1d неустойчив. В таблице 2 приведена зависимость конверсии образующегося циклопропана 1d от температуры реакции и количества используемого дибромфторацетата натрия. Так, при увеличении температуры с 80°C до 100°C заметного изменения конверсии не наблюдается. Дальнейшее увеличение температуры до 120°C приводит к снижению конверсии, вероятно, из-за слишком быстрого разложения CBr2FCO2Na до фторбромкарбена. Увеличение количества используемой соли с 2 экв. до 8 позволяет значительно повысить количество образующегося 1d.

При увеличении времени нагревания реакционной смеси после добавления всего CBr2FCO2Na отношение 1d к исходному 1,1-дифенилэтилену не менялось из-за быстрого разложения CBr2FCO2Na до фторбромкарбена в условиях процесса.

Таким образом, разработанный метод был использован для получения б-фторбром(пинаколборонил)фенил циклопропана1e (схема 3.2).

Схема 3.2

2.2 Изомеризация силилзамещенныхгем-фторгалогенциклопропанов, катализируемая соединениями меди

В ходе выполнения работы были изучены различные реакционные условия для изомеризации циклопропанов 1aи 1b под действием бромида меди (I). Были использованы различные растворители и различные лиганды. (таблица 3). Обнаружено, что конверсия1a,b более 75% наблюдалась лишь в ацетонитриле при 100°C в присутствии CuBr. В остальных случаях под действием различных лигандов раскрытия циклопропана не наблюдалось. В случаях 6-11 наблюдалось образование TMSF, процентный выход которого по данным19F ЯМРспектроскопии относительно внутреннего стандарта отображен в таблице 3. Но следует заметить, что из-за высокой летучестиTМSF (т.кип. 16°C) процентный выход нельзя считать соответствующим действительности, реальный выход TMSF, вероятно, гораздо больше.