Автореферат: Прогностический анализ факторов, определяющих ответ на терапию ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Таблица 1. Сравнительная частота генотипов цитохрома P450 2C19 среди пациентов с эрозивным эзофагитом, неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и гиперчувствительностью пищевода в группах с различной эффективностью терапии

Для поиска взаимосвязи с благоприятным исходом терапии показателей опросника GERD, шкалы HADS и типа метаболизма ИПП во всех группах был проведен корреляционный анализ. В группе ЭЭ в парах показателей «Исход» и «GERD - В₄», «Исход» и «GERD - С4», «Исход» и «GERD - суммарный» были найдены сильные отрицательные корреляция (r=-0,86, p=0,001; r=-0,78, p=0,001; r=-0,83, p=0,001 соответственно), «Исход» и HADS - A, «Исход» и HADS - D (r =-0,75, p=0,001; r =-0,50, p =0,00) соответственно. В группе НЭРБ сильные корреляционные связи отрицательной направленности были выявлены в парах показателей «Исход» и «GERD-А₄» (r=-0,79, p =0,001), «Исход» и «GERD-В4» (r = -0,78, p = 0,001), «Исход» и «GERD - суммарный4» (r=-0,82, p =0,001), «Исход» и скорость метаболизма (=-0,45, p=0,01), «Исход» и HADS - A (r=-0,65, p=0,001). В группе ГП были найдены сильные отрицательные корреляции для пар показателей «Исход» и «GERD-А₄» и «Исход» и «GERD-суммарный₄»: (r = -0,88, p = 0,001); (r = -0,95, p = 0,001) соответственно.

Установленные взаимосвязи свидетельствуют как об увеличении эффективности антисекреторной терапии у пациентов с промежуточным и медленным типами метаболизма ИПП, а также у пациентов с низким уровнем тревоги и депрессии, так и о значении опросника GERD для оценки эффективности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Были проанализированы данные клинико-инструментального обследования пациентов с ГЭРБ и определены факторы - предикторы неэффективности антисекреторной терапии.

Статистически значимыми предикторами неэффективности терапии в группе ЭЭ оказались длительность изжоги более 6 месяцев (регрессионный коэффициент 5,44889, p=0,001); эрозивный эзофагит в анамнезе (регрессионный коэффициент 4,02024, p=0,001); количество баллов опросника GERD (регрессионный коэффициент 0,550155, p=0,00873); среднее количество рефлюксов (рисунок 1).

Рис. 1. Зависимость исхода антисекреторной терапии от показателя «Среднее количество рефлюксов» у пациентов с эрозивным эзофагитом

Статистически значимыми предикторами неэффективности терапии в группе НЭРБ были определены: длительность изжоги более 6 месяцев (регрессионный коэффициент 2,2, p=0,0002); количество баллов шкалы «HADS-A» (регрессионный коэффициент 1,26, p=0,001); количество баллов шкалы «HADS-D» (регрессионный коэффициент 1,75704, p=0,001) (рисунок 2), количество баллов опросника GERD (регрессионный коэффициент 2,75616, p=0,001) (рисунок 3); среднее количество рефлюксов (регрессионный коэффициент 0,04, p=0,001).

Рис. 2. Зависимость исхода антисекреторной терапии от показателя «HADS-D» у пациентов неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Рис. 3. Зависимость исхода антисекреторной терапии от показателя «GERD-суммарный0» у пациентов с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Статистически значимыми предикторами снижения эффективности терапии в группе ГП были индекс массы тела 30 - 34,9 кг/м² (регрессионный коэффициент 29,7737, p=0,001) (рисунок 4), а также быстрый тип метаболизма ИПП (регрессионный 2,6, p=0,003) (рисунок 5).

Рис. 4. Зависимость исхода антисекреторной терапии от показателя «Индекс массы тела 30 -34,9» у пациентов с гиперчувствительностью пищевода

Рис. 5. Зависимость исхода антисекреторной терапии показателя «скорость метаболизма» у пациентов с гиперчувствительностью пищевода

Пациенты с недостаточной эффективностью были рандомизированы на две группы. В каждой группе пациенты принимали один из ИПП: эзомепразол 40 мг 2 раза в день (группа эзомепразола) или рабепразол 20 мг два раза в день (группа рабепразола). Все указанные препараты назначались в течение 4 недель. В группу эзомепразола вошло 27 пациентов, из них 10 мужчин, 17 женщин, средний возраст составил 41 (18-64) год; в группу рабепразола также вошло 27 пациентов, из них 9 мужчин, 18 женщин, средний возраст 43 (18-67) года. Эффективность проводимой терапии определялась с помощью оценки уровня интрагастрального рН на 7-й и 28-й дни терапии (таблица 2).

Таблица 2. Сравнительная оценка динамики средних показателей интрагастрального рН на фоне лечения в группах больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получавших эзомепразол и рабепразол

Таким образом, было выявлено, что в группе эзомепразола показатели интрагастрального рН на 7-й и 28-й день терапии несколько превышали аналогичные показатели в группе рабепразола, но антисекреторные эффекты были сопоставимы.

Для определения фенотипа и выявления феноконверсии после приема эзомепразола и рабепразола был проведен ¹³С-ПДТ. В группе эзомепразола у 19 пациентов был выявлен генотип *1/*1, а фенотип БМ у 14 пациентов.

Через 30 дней терапии ИПП был проведен повторный ¹³С-ПДТ, который выявил фенотип быстрого БМ только у 7 пациентов из 19. У 8 пациентов выявлен генотип *1/*2. Фенотип ПМ до начала терапии был выявлен у 6 пациентов, а через 30 дней терапии у 4 (рисунок 6).

Рис. 6. Корреляция генотипа с фенотипом до (День₀) и после (День₃₁) терапии в группе пациентов, принимавших эзомепразол

Таким образом, в группе пациентов с генотипом *1/*1, принимавших эзомепразол, было зафиксировано несовпадение генотипа с фенотипом которое составило 26% до начала терапии и 63% после (DOB₃₀день₀= 4,7±1,8‰ vs. DOB₃₀день31=2,9±1,5 ‰), для генотипа *1?*2 - 25% до и 50% после терапии (DOB₃₀ день₀= 2,4±0,9 ‰ vs. DOB30 день31= 1,4±1,0 ‰).

В группе рабепразола генотип *1/*1 был выявлен у 12 пациентов, а фенотип БМ у 5 пациентов как до, так и после терапии. У 15 пациентов с генотипом *1/*2 фенотип ПМ, как до, так и после терапии, был выявлен у 11 пациентов (рисунок 7).

Рис. 7. Корреляция генотипа с фенотипом до (День₀) и после (День₃₁) терапии в группе пациентов, принимавших рабепразол

Таким образом, несовпадение генотипа с фенотипом до и после терапии рабепразолом у пациентов с генотипом *1/*1 составило 58% (DOB₃₀ день₀= 3,1±1,4‰ против DOB₃₀ день₃₁=3,1±1,4‰). У пациентов с генотипом *1/*2 гено-фенотипическое расхождение до и после терапии составило 36% (DOB₃₀=1,7±0,9‰ против DOB₃₀=1,5±0,9‰ соответственно).

Из вышеизложенного следует, что в группе эзомепразола среднее значение DOB30 после терапии было значительно ниже исходного: DOB₃₀= 2,4±1,5‰ против DOB₃₀=4,0±1,9‰ соответственно (p<0,001) (рисунок 8 таблица 3). Напротив, средняя DOB30 у пациентов, принимавших рабепразол, не продемонстрировала статистически значимых изменений до (DOB₃₀ 2,3± 1,4‰) и после (DOB₃₀ 2,2±1,4‰) терапии (p=0,80) (рисунок 9, таблица 3).

Рис. 8. Динамика среднего значения DOB30 до и после терапии упациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, принимавших эзомепразол

Рис. 9. Динамика среднего значение DOB30 до и после терапии упациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, принимавших рабепразол

Таблица 3. Средние показатели ¹³С-ПДТ до и после терапии в исследуемых группах

Таким образом, полученные в работе результаты позволили выявить некоторые клинические особенности больных с эрозивным эзофагитом, НЭРБ и гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу, показать различия между больными ГЭРБ, отвечающими и не отвечающими на терапию ингибиторами протонной помпы, определить генетический полиморфизм цитохрома Р450 2С19 в Крымской популяции пациентов с ГЭРБ, установить факторы-предикторы неэффективности терапии ГЭРБ ингибиторами протонной помпы, своевременное выявление которых даст возможность оптимизировать лечение таких больных.

Выводы

1. Между группами больных с эрозивным эзофагитом, неэрозивной рефлюксной болезнью и гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу отмечаются различия, касающиеся соотношения мужчин и женщин (преобладание мужчин среди пациентов с эрозивным эзофагитом), частоты отдельных симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (более высокая частота болей за грудиной у больных с эрозивным эзофагитом и более высокая частота болей в эпигастрии у пациентов с гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу), а также выраженности депрессии и тревоги по шкале HADS (бульшая выраженность у больных с гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу), продолжительности снижения внутрипищеводного pH<4 и числа кислых гастроэзофагеальных рефлюксов длительностью более 5 мин. (более высокие показатели у больных эрозивным эзофагитом), удельного веса пациентов с генотипами цитохрома Р450 2С19 *1/*1 и *1/*2.

2. Больные эрозивным эзофагитом и неэрозивной рефлюксной болезнью, у которых терапия ингибиторами протонной помпы оказалась неэффективной, характеризуются более высоким уровнем депрессии и тревоги по шкале HADS, большей продолжительностью снижения pH в пищеводе менее 4 и бульшим общим числом рефлюксов в течение суток, по сравнению с пациентами с хорошим ответом на лечение. У больных с гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу, не ответивших на антисекреторную терапию, наблюдается больший удельный вес лиц с избыточной массой тела, регистрировался больший процент времени снижения pH в пищеводе менее 4 в течение суток по сравнению с пациентами, у которых лечение было эффективным (р<0,001).).

3. Генетический полиморфизм гена цитохрома Р450 2C19 в Крымской популяции больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью представлен генотипами *1/*1 (быстрые метаболизаторы) - 69,9% и *1/*2 (промежуточные метаболизаторы) - 31,1%. У пациентов с генотипом *1/*2 полный ответ на антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы встречается достоверно чаще (85,4%), чем у больных с генотипом *1/*1 (14,6%) (р<0,001). Напротив, у больных с генотипом *1/*1 неэффективность применения ингибиторов протонной помпы отмечается достоверно чаще (52,6%), чем у пациентов с генотипом *1/*2 (47,4%) (р<0,001).

4. Предикторами неэффективности терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с эрозивным эзофагитом выступают: наличие в анамнезе длительной изжоги и эзофагита, а также количество баллов опросника GERD (>12) (р<0,001). Прогностическими факторами отсутствия ответа на лечение у больных неэрозивной рефлюксной болезнью служат: наличие в анамнезе продолжительной изжоги (более 6 мес.), высокие баллы шкалы HADS (выше 10), количество баллов опросника GERD (больше 12), быстрый метаболизм ингибиторов протонной помпы, повышение общего числа гастроэзофагеальных рефлюксов в течение суток (р<0,001). Предикторами неэффективности терапии у больных с гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу являются: повышенный индекс массы тела, количество баллов опросника GERD через 4 недели лечения, быстрый метаболизм ингибиторов протонной помпы (р<0,001).

5. Проведенный анализ ингибиторов протонной помпы (эзомепразола, рабепразола) показал, что эзомепразол обладает выраженным ингибирующим влиянием на активность фермента CYP 2C19, приводящим к изменению соотношения его генотипа и фенотипа (лекарственно-индуцированной феноконверсии) (р<0,001). Рабепразол оказывает слабое ингибирующее действие на цитохром Р450 2C19 и не вызывает развития феноконверсии.