Основное содержание работы
Материал и методы исследования
Были проанализированы результаты обследования и лечения 136 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, наблюдавшихся амбулаторно или стационарно в ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко (г. Симферополь) за период с 2013 по 2014 гг.
Критерии включения: верифицированная ГЭРБ, подписанное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных, мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет, проживающие в Крыму.
Критерии исключения: наличие в анамнезе гиперчувствительности или аллергии к любому из использовавшихся в данном исследовании препаратов, функциональная изжога, прочие заболевания пищевода: дивертикулы, рубцовые стриктуры, варикозное расширение вен пищевода, наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний в стадии суб- и декомпенсации, злокачественный опухолевый процесс любой локализации, алкогольная и наркотическая зависимость, беременные или кормящие женщины, больные с низкой приверженностью к лечению.
После включения в исследование пациенты с ГЭРБ разделились на три группы: с наличием эрозивных повреждений пищевода и патологическими кислыми рефлюксами - группа эрозивного эзофагита (ЭЭ), с отсутствием повреждений пищевода, но с документированными патологическими кислыми рефлюксами - неэрозивная ГЭРБ (группа НЭРБ), а при отсутствии эрозивных дефектов пищевода, но наличии связи беспокоящих симптомов с физиологическими рефлюксами верифицировалась гиперчувствительность пищевода к рефлюксу (группа ГП).
Пациентам во всех группах был назначен пантопразол в стандартной дозировке сроком на 4 недели, с последующей оценкой его эффективности и анализом факторов - предикторов, влияющих на исход антисекреторной терапии ИПП. Полный ответ на терапию устанавливался при отсутствии у пациента жалоб на изжогу и количестве баллов опросника GERD ? 8. В случаях, когда частота изжоги уменьшалась по сравнению с исходным уровнем, но продолжала причинять беспокойство, количество баллов опросника GERD составляло ? 8 и сохранялись кислые рефлюксы, устанавливался неполный ответ на терапию ИПП. Пациенты с неполным ответом для дальнейшего лечения были рандомизированы на две группы: в первой группе для дальнейшего лечения применялся эзомепразол в стандартной дозировке 2 раза в сутки (группа эзомепразола), во второй - рабепразол в стандартной дозировке 2 раза в сутки (группа рабепразола).
Также у пациентов указанных групп было оценено влияние рабепразола и эзомепразола на активность цитохрома Р450 2С19.
Всем пациентам для визуальной оценки состояния слизистой оболочки пищевода и определения степени выраженности эзофагита проводилась эзофагогастродуоденоскопия, которая выполнялась эзофагогастродуоденоскопом «Fujinon 1-Z» (производитель Fujinon Corporation, Япония), для подтверждения рефлюксной природы жалоб проводилось суточное мониторирование внутрипищеводного рН с помощью ацидогастромонитора суточного носимого АГМ-24 МП, имеющего торговое наименование "Гастроскан-24" (ТУ 9441-002-13306657-2003, производитель: ЗАО НПП "Исток-Система", г. Фрязино). Молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма цитохрома Р450 2C19 проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью тест-системы Seeplex® CYP2C19 Genotyping Set.
Пациентам с неполным ответом на антисекреторную терапию проводилось определение фенотипа цитохрома Р450 2C19 и оценка влияния эзомепразола и рабепразола на активность фермента CYP2C19 с помощью 13С-пантопразолового дыхательного теста. При этом об активности фермента CYP2C19 судили по изменению соотношения 13СО2/12СO2 в выдыхаемом воздухе на 30-й минуте (delta over baseline, DOB30).
Для быстрой оценки жалоб применялся опросник GERD-Q. Он включал в себя 3 группы вопросов: подтверждающих диагноз ГЭРБ (GERDA), ставящих этот диагноз под сомнение (GERD-B) и показывающих влияние ГЭРБ на качество жизни (GERD-С).
Для выявления уровня тревоги и депрессии применялась шкала HADS (HADS-A - для оценки уровня тревоги, HADS-D - для оценки выраженности депрессии).
Статистическая обработка данных. Проводилась с помощью языка статистического программирования R версии v3.2.0. Для описательной статистики рассчитывались среднее (М) и стандартное отклонение (m), медиана (Ме) или мода (Mо) и 25%-75% квартили. Для сравнения показателей между группами и подгруппами использовался критерий Манна-Уитни и показатель отношения шансов (ОШ). Для определения связей пар показателей в группах и подгруппах проводился корреляционный анализ.
Для определения показателей-предикторов и поиска зависимости неблагоприятного исхода применялся логит-регрессионный анализ.
Краткая характеристика пациентов. Количество пациентов, вошедших в исследование, составило 136 человек, из них мужчин - 50 человек или 36,76% выборки, женщины - 86 человек или 63,24%. Медиана возраста составила 43 (32; 56) года. В группу ЭЭ вошло 49 пациентов, из них мужчины составили 26 (53,1%), а женщины - 23 (46,9%) человека, медиана возраста 39 (26; 55) лет. Группа НЭРБ была представлена 60 пациентами, из них мужчин - 17 (28,3%), женщин - 43 (71,67%) человека, медиана возраста - 51 (37; 57) год. В группу ГП вошли 27 пациентов, из них мужчины - 7 (25,9%), женщины - 20 (74,1%) человек. Медиана возраста в группе составила 49 (34; 53) лет.
У 54 пациентов была отмечена недостаточная эффективность терапии, из них мужчин - 17 (34,70%) женщин - 32 (65,30%), с медианой возраста 46 (33; 55) лет. В группе ЭЭ неэффективная терапия была отмечена у 16 пациентов, из них мужчин - 8, женщин - 8, средний возраст - 47 (СО=±12,29) лет. В группе НЭРБ количество пациентов с неэффективной терапией составило 19 человек, из них мужчин - 5 (26,32%), женщин - 14 (73,68%) с медианой возраста 41,00 (32,5; 54,0). В группе ГП неэффективная терапия была отмечена у 16 пациентов: из них мужчин - 5 (31,25%), женщин - 11 (68,75%), медиана возраста составила 49 (34,5; 51,5) лет.
протонная помпа гастроэзофагеальный рефлюксный
Результаты исследования и обсуждение
Для реализации первой задачи диссертационного исследования была проведена сравнительная клиническая оценка пациентов с ЭЭ, НЭРБ и ГП, при этом было выявлено, что пациенты в группе ЭЭ значительно моложе, чем в группе НЭРБ: медиана возраста в группе ЭЭ составила 39 лет (26; 55), в группе НЭРБ - 51 год (37; 57) (р1-р2=0,008), в группе ЭЭ значительно реже по сравнению с группой НЭРБ и ГП встречались пациенты женского пола (46,9% против 71,67% и 74,1% соответственно) и значительно чаще были представлены лица мужского пола (53,1% против 28,3% и 25,9% соответственно) (р1-р2=0,009, р1-р3=0,022). Избыточная масса тела встречалась достоверно чаще в группе ЭЭ (46,94%), чем в группе ГП (22,22%) (p1-р3=0,04). Ожирение I степени встречалось у пациентов с ГП (29,63%) и с ЭЭ (20,4%) значительно чаще, чему больных с НЭРБ (13,33%).
Частота ожирения II степени в группе НЭРБ достигла 5%, а в группе ГП - 3,7%.
Во всех группах наиболее частой жалобой оказалась изжога.
Длительность симптомов заболевания более 6 месяцев регистрировалась в группе ГП чаще (55,56%), чем в группах ЭЭ и НЭРБ (34,7% и 35,0% соответственно). Боли за грудиной значительно чаще встречались среди пациентов с ЭЭ (28,57%) и ГП (25,93%), чем среди пациентов с НЭРБ (16,67%). Отрыжка отмечалась одинаково часто во всех группах: 71,43%, 78,33% и 74,07% (соответственно для ЭЭ, НЭРБ, ГП). Положительный тест на Н. pylori был отмечен одинаково часто во всех трех группах 36,73% - ЭЭ, 37,04% - НЭРБ, 37, 04% - ГП.
В группе ГП уровень тревоги (медианный показатель HADS-A) был значимо выше, чем группах НЭРБ - 14 баллов (12; 14) против 10 (8; 12) (р2- р3=0,00) и ЭЭ - 14 (12; 14) против 9 (8; 12) (р1-р3=0,00) соответственно.
Между группами НЭРБ и ЭЭ также были найдены статистически значимые различия уровня тревоги: 10 баллов (8; 12) против 9 (8; 12) соответственно (р1-р2=0,00).
Медиана суммарного балла опросника GERD в группе ГП была значительно выше, чем в группе ЭЭ - 13 баллов (12; 14) против 10 (10; 11) (р1-р3=0,001). Также этот показатель в группе ГП был значительно выше, чем в группе НЭРБ - 13 баллов (12; 14) против 10 (9; 11) (р2-р3=0,001).
Показатель медианы процента времени с pH<4 в группе ГП был значительно ниже, чем в группе ЭЭ - 3 (2,60; 3,86) против 43 (33; 60)(р1-р3=0,00). Значение медианы количества рефлюксов в группе ЭЭ составило 300 (218; 374), что значительно превышало соответствующий показатель в группе ГП - 23 (15,50; 35,00) (р1-р3=0,001). Мода количества рефлюксов длительностью более 5 минут в группе ГП была значительно ниже в группе ЭЭ - 1 (0; 1) против 16 (14; 19) (р1-р3=0,001).
Значение медианы процента времени с pH<4 в группе ГП было значительно ниже, чем в группе пациентов с НЭРБ - 3 (2,60; 3,86) против 28 (17,95; 38,00) (р2-р3=0,00). Показатель медианы количества рефлюксов в группе ГП был значительно ниже среднего значения в группе НЭРБ - 23 (15,50; 35,00) против 130,78 (42,87) (р2-р3 = 0,00). При этом мода количества рефлюксов длительностью более 5 мин в группе ГП была значимо ниже таковой в группе НЭРБ - 1 (0; 1) против 8 (7,00; 11,25) (р2-р3=0,00).
Медиана частоты времени с pH<4 в группе НЭРБ была существенно ниже аналогичной в группе ЭЭ - 28 (17,95; 38,00) против 43 (33; 60) (р1- р2=0,001). Среднее значение количества рефлюксов в группе НЭРБ было достоверно ниже соответствующего показателя в группе ЭЭ - 130,78 (42,87) против 300 (218; 374) (р1-р2=0,001). Значение моды количества рефлюксов длительностью более 5 мин. в группе НЭРБ была заметно ниже таковой в группе ЭЭ - 8 (7,00; 11,25) против 16 (14; 19) (р1-р2=0,001).
При исследовании сравнительной частоты генотипов цитохрома Р450 2C19 в Крымской популяции были выявлены только генотипы *1/*1 и *1/*2.
Генотип *1/*1 значительно чаще встречался в группе ЭЭ, чем в группе пациентов с ГП - 79,6% против 51,9% соответственно (р1-р3=0,001).
Аналогичная характеристика была отмечена в паре групп НЭРБ и ГП (70% против 51,9% соответственно) (р2-р3=0,001). Статистически значимые различия были выявлены также при сравнении групп больных ЭЭ и НЭРБ: в группе ЭЭ наблюдалось значительно меньшее число пациентов с генотипом *1/*2 (20,4%) по сравнению с группой НЭРБ (30%) (р1-р2=0,032). Было проанализировано распределение генотипов CYP2C19 в зависимости от пола: генотип *1/*1 чаще встречался среди лиц женского пола - 63,2%, а среди лиц мужского пола - 36,8%. Аналогичная картина была выявлена и в отношении генотипа *1/*2. Носителями мутантного гетерозиготного состояния оказалось 63,4% женщин и 36,6% мужчин (ч2=0,001; D.f.=1; р=0,977). Отношение шансов в группе мужчин составило 1,007 (95% ДИ: 0,754 - 1,316), тогда как среди женщин данный показатель не достиг значения единицы и оказался статистически не значимым - 0,996 (95% ДИ: 0,622 - 1,630).
Таким образом, проведенный сравнительный анализ свидетельствует о неоднородности данных клинико-инструментального обследования пациентов с разными формами ГЭРБ.
При анализе эффективности терапии в группах было выявлено, что пациенты с ЭЭ и полным ответом на терапию ИПП были значительно моложе, чем пациенты с неполным ответом (31 год против 47 лет, р=0,01). У них реже встречалась депрессия (8 баллов (6; 8) против 10 (2,34), р=0,001) и тревога (8 баллов (8; 9) против 12 (12,00; 13,25), р=0,001), наблюдалась существенно меньшая продолжительность снижения уровня внутрипищеводного pH<4 (42,52 (15,74) против 61,13 (22, 61), р=0,001), регистрировалось достоверно меньшее общее число желудочно-пищеводных рефлюксов и рефлюксов продолжительностью более 5 минут (269,45 (95,78) против 382,25 (80,59), р=0,001; 4,7 (13,40; 17,00) против 19,75 (17,75; 21,00) р=0,001 соответственно).
Пациенты с НЭРБ с положительным ответом на терапию были значительно старше, чем в группе с неэффективной терапией (54 против 41 года, р=0,03). Уровень тревоги и депрессии был значительно выше в группе пациентов с неэффективной терапией НЭРБ (9 баллов (8; 10) против 12 (11,50; 13,00), р=0,001; 9 баллов (8; 10) против 12 (10; 12), р=0,001 соответственно). Исходные (до терапии) и контрольные результаты опросника GERD также продемонстрировали бульшую выраженность клинических симптомов и нарушения качества жизни у пациентов с неэффективной терапией НЭРБ (р=0,001). Продолжительность снижения уровня внутрипищеводного pH<4 и общее количество рефлюксов оказались у пациентов с эффективной терапией НЭРБ существенно ниже, чем у больных с неэффективной терапией (р<0,02).
В группе с неэффективной терапией ГП чаще встречались избыточная масса тела (Ме=29,5, р=0,001), быстрый тип метаболизма (p=0,01). Общее время, в течение которого в пищеводе сохраняется рН<4 хотя и не превышало в этой группе физиологический уровень, но достоверно отличалось от показателя в группе с эффективной терапией (3,50 (2,92; 4,03) против 2,85 (1,40; 3,10) р=0,01). Выраженность клинических симптомов через 4 недели лечения, оцененная с помощью опросника GERD, значительно уменьшалась в группе с полным ответом на терапию ИПП (р=0,001).
Таким образом, пациенты у которых терапия ИПП оказалась неэффективной, характеризовались избыточной массой тела, более высоким уровнем депрессии и тревоги по шкале HADS, большей продолжительностью снижения pH в пищеводе менее 4 и бульшим общим числом ГЭР в течение суток, бульшим удельным весом лиц с генотипом *1/*1 по сравнению с пациентами с хорошим ответом на лечение.
Было исследовано влияние генотипов CYP2C19 на эффективность терапии. Было установлено, что полный ответ на терапию ИПП значительно чаще связан с генотипом *1/*2, а носители генотипа *1/*1 более склонны к развитию неблагоприятного исхода терапии (Таблица 1).