Статья: Проблема бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии как явление кардиотоксичности у пациентов колоректального рака

Проблема бевацизумаб-индуцированной артериальной гипертензии как явление кардиотоксичности у пациентов колоректального рака

Маль Г.С., Артюшкова Е.Б., Быканова А.М., Хлямов С.В., Гладченко М.П.

Цель работы: оценить динамику гемодинамических показателей кардиотоксичности таргетной терапии колоректального рака бевацизумабом в комплексной терапии при развитии артериальной гипертензии I-II степени. Выявлена достоверная зависимость повышения систолического артериального давления с возрастом у больных (51-60 лет - 154±3,8; 61-70 лет - 157±3,7; 71 год и старше - 166±3,3 мм рт. ст.), диастолического артериального давления (51-60 лет - 105±4,9; 71 год и старше - 109±3,0 мм рт. ст.), частоты сердечных сокращений (51-60 лет - 96±5,1; 61-70 лет - 104±4,7; 71 год и старше - 108±2,9 уд/мин) к 3-му месяцу лечения колоректального рака в режиме: полихимиотерапия + бевацизумаб (р<0,01). Отмечается максимальное изменение систолического артериального давления независимо от локализации колоректального рака (прямая кишка - 162±4,6; сигмовидная кишка - 164±4,5; толстая кишка - 160±3,8; анальный канал - 158±4,3 мм рт. ст.) (р<0,01), диастолического артериального давления к 3-му месяцу терапии (прямая кишка - 104±3,2; сигмовидная кишка - 100±3,8; ободочная кишка - 106±4,4; анальный канал - 108±4,7 мм рт. ст.) (р<0,01). ЧСС сохраняла тенденцию к повышению к 3 -му месяцу фармакологической коррекции колоректального рака (прямая кишка - 105±3,2; сигмовидная кишка - 96±4,1; толстая кишка - 108±2,9; анальный канал - 99±3,8 уд/мин) (р<0,01). Систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений снизились к 6-му месяцу фармакологической коррекции онкопатологии. Наибольшее повышение систолического артериального давления зафиксировано при схеме: XELIRI + бевацизумаб (166±2,9), диастолического - при схеме: капецитабин + бевацизумаб (108±3,9 мм рт. ст.), частоты сердечных сокращений - при схеме: FOLFOX + бевацизумаб (106±4,1 уд/мин) (р<0,01).

Ключевые слова: бевацизумаб-индуцированная артериальная гипертензия, кардиотоксичность, кардиоонкология, колоректальный рак.

THE PROBLEM OF BEVACIZUMAB-INDUCED ARTERIAL HYPERTENSION AS A PHENOMENON OF CARDIOTOXICITY IN COLORECTAL CANCER PATIENTS

Mal G.S.¹, Artyushkova E.B.¹, Bykanova A.M.¹, Khlyamov S.V.¹, Gladchenko M.P.¹

Purpose: to evaluate the dynamics of hemodynamic indicators of cardiotoxicity of targeted therapy of colorectal cancer with bevacizumab in complex therapy in the development of arterial hypertension of I-II degree. The significant dependence of the increase in systolic blood pressure with age in patients (51-60-years old - 154±3.8; 61-70-years old - 157±3.7; 71 years and older - 166±3.3 mm Hg), diastolic blood pressure (51-60-years old - 105±4.9; 71 years and older - 109±3.0 mm Hg), heart rate (51-60-years old - 96±5.1; 61-70-years old - 104±4.7; 71 years and older - 108±2.9 beats/min) to 3-month of colorectal cancer treatment in polychemotherapy + bevacizumab (p<0.01). There is a maximum change in systolic blood pressure (rectum - 162±4.6; sigmoid colon - 164±4.5; colon - 160±3.8; anal canal - 158±4.3 mm Hg) (p<0.01), diastolic blood pressure by the 3rd month of therapy, regardless of the location of colorectal cancer (rectum - 104±3.2; sigmoid colon - 100±3.8; colon - 106±4.4; anal canal - 108±4.7 mm Hg) (p<0.01). The heart rate continued to increase by the 3rd month of pharmacological correction of colorectal cancer (rectum - 105±3.2; sigmoid colon - 96±4.1; colon - 108±2.9; anal canal - 99±3.8 beats/min) (p<0.01). Systolic and diastolic blood pressure, heart rate decreased by the 6th month of pharmacological correction of oncopathology. The greatest increase in systolic blood pressure was recorded with the XELIRI + bevacizumab regimen (166±2.9), diastolic - with the capecitabine + bevacizumab regimen (108±3.9 mm Hg), heart rate - with the regimen FOLFOX + bevacizumab (106±4.1 beats/min) (p<0.01).

Keywords: bevacizumab-induced arterial hypertension, cardiotoxicity, cardiooncology, colorectal cancer.

Введение

Кардиоонкология быстро становится дисциплиной в области медицины, отвечающей на комплексное принятие решений, подходящих для лечения онкологических больных, получающих кардиотоксическую терапию рака. В XXI в. заболевания кардиологического профиля относятся к ведущим причинам заболеваемости и смертности у пациентов с онкологическими нозологиями. Кардиотоксичность, спровоцированная при лечении рака, является одной из сложнейших проблем, при этом в клинической практике часто появляются новые таргетные препараты [1]. Традиционная химиотерапия и таргетная терапия связаны с поражением сердца, включая дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) и сердечную недостаточность, которая вызвана лечением, артериальную гипертензию, тромбоэмболические явления, коронарный вазоспазм и аритмии [2].

Выяснилось, что сердечная дисфункция у пациентов может возникнуть в процессе терапии онкологических заболеваний. В 2005 г. впервые в редакционной статье, опубликованной в Журнале клинической онкологии, была предложена классификация сердечной дисфункции на два различных типа, а именно тип 1 и тип 2. Считалось, что тип 1 связан с антрациклин-индуцированным повреждением сосудов и, вероятно, будет постоянным и необратимым, в то время как тип 2 будет вторичным по отношению к вызванной трастузумабом сосудистой дисфункции и возникает с большей вероятностью. Однако при современных знаниях о механизме сердечной дисфункции, связанной с терапией рака, с образованием раковых агентов, эта классификация не обладает достаточной степенью гибкости и неуместна в современной клинической практике. В настоящее время существует более девяти классов противоопухолевых препаратов, которые имеют различные механизмы действия, вызывающие сердечно-сосудистую дисфункцию (например, аритмию, тяжелую гипертензию, пороки клапанов сердца, ишемию сердца) при раке. Эти сердечно-сосудистые осложнения обусловлены назначенным лечением онкопатологии, продолжительностью и наличием ранее существовавших сопутствующих заболеваний у пациента [1].

Растущий уровень опасности создает потребность в исследованиях в данной области и является основой для развития такого нового направления, как кардиоонкология, что приводит к значительному увеличению числа выявленных случаев рака с кардиопатологией. Онкологи-кардиологи объединяются для совместной помощи онкологическим больным, получающим кардиотоксическую терапию. Их действия включают в себя разработку национальных руководств по последующему наблюдению с рекомендациями по методу скрининга, выявлению биомаркеров и регистрации случаев, а также расчету и стратификации риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при онкологии. Эти рекомендации были в значительной степени основаны на данных из литературы по раку молочной железы у взрослых, поскольку терапия антрациклинами и агентами, связанными с рецептором 2-го эпидермального фактора роста человека (HER-2), вызывает сердечнососудистую токсичность [2]. Необходимы специальные исследования для выявления на основе научных данных других злокачественных новообразований, коморбидных по кардиологической патологии [1], в частности колоректального рака.

Колоректальный рак является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака и находится в списке первостепенных причин смертности от онкопатологии в мировом масштабе. Химио- и лучевая терапия, хирургическая коррекция служат рекомендованными мировым медицинским сообществом методами лечения больных онкологического профиля, однако показатели, полученные при применении данных методов лечения, не характеризуют их как безопасные манипуляции, что свидетельствует о наличии проблем в изучаемой научной сфере [3].

Ростовой фактор эндотелия сосудов (VEGF) играет решающую роль в регуляции стимуляции опухолевого ангиогенеза, способствуя пролиферации и миграции эндотелия сосудов. Механизм действия на VEGF для прекращения пролиферации опухоли является объектом исследовательских проектов, включая исследования гуманизированного рекомбинированного моноклонального антитела бевацизумаб, нарушающего связывание VEGF-A с тирозинкиназными рецепторами (VEGFR), воздействуя на все VEGF-A. изоформы. В настоящее время блокирование процесса ангиогенеза зарекомендовало себя как перспективное направление лечения метастатического колоректального рака [4].

Выживаемость и безопасность химиотерапии против VEGF продолжают оставаться спорной областью, и остается неясным, есть ли дополнительные преимущества для рассматриваемого класса препаратов, например бевацизумаба, по сравнению с риском сердечно-сосудистой токсичности [5].

Цель исследования: оценить параметры кардиотоксичности молекулярно-таргетной терапии колоректального рака препаратами рекомбинированных моноклональных антител человека. Проанализировать динамику показателей гемодинамики у больных с развитием артериальной гипертензии (АГ) I--II степени, получающих в комплексной терапии онкопатологии препараты человеческих рекомбинированных моноклональных антител.

Материалы и методы исследования

В исследовательской работе проанализированы 124 истории болезни пациентов, проходивших курсы лечения в Курском областном клиническом онкологическом диспансере имени Г.Е. Островерхова по поводу колоректального рака. Комбинированная химиотерапия была назначена исследуемой группе с добавлением бевацизумаба. Средняя возрастная характеристика больных составила 66,4±5,3 года (от 51 до 80 лет), соотношение мужчин и женщин - 67,84% и 32,16%. Стадирование опухоли оценивалось по 8-му изданию классификации TNM (Union for International Cancer Control, 2017). Большинство больных имели III стадию - 56,67%, IV стадию - 30% и 13,33% - II стадию онкологической нозологии. Локализации колоректального рака распределились следующим образом: рак прямой кишки был диагностирован у 42,1 % больных, рак сигмовидной и толстой кишки - у 26,32% больных, рак анального канала имел место у 5,26% онкологических больных.

Из 124 больных колоректальным раком в анамнезе до химиотерапии ранее диагностирована кардиальная патология у 94,73%, в структуре которой артериальная гипертензия составила 44,42% от общего числа заболеваний. У большего числа больных (62,5%) регистрировалась АГ II степени с сочетанной гипертрофией миокарда левого желудочка, АГ I степени наблюдалась у 37,5% обследуемых. Использовались следующие схемы полихимиотерапии (ПХТ) колоректального рака: FOLFIRI (лейковорин, фторурацил, иринотекан) + бевацизумаб (35,13%), FOLFOX (лейковорин, фторурацил, оксалиплатин) + бевацизумаб (24,54%), капецитабин + бевацизумаб (16,2%), XELIRI (капецитабин, иринотекан) + бевацизумаб (13,52%), XELOX (капецитабин, оксалиплатин) + бевацизумаб (10,81%).

Проанализирован субъективный и объективный статус по данным анамнеза. Проведена оценка гемодинамических параметров сердечно-сосудистой системы: систолическое и диастолическое давление (САД и ДАД) по методу Н.И. Короткова и частота сердечных сокращений (ЧСС) по основным контрольным точкам: до применения, через 1, 3 и 6 месяцев с момента начала химиотерапии. Эти временные точки соответствовали клиническим руководствам по выявлению сердечной дисфункции, информации в официальных руководствах по медицинскому применению бевацизумаба и рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии 2020 г.

При осуществлении статистического анализа использована программа Statistica 13.3. Оценена принадлежность рассматриваемых параметров к распределению нормального типа вычислением значений эксцесса и асимметрии. В нормальном распределении исследуемые параметры описывались с расчетом среднего (М) и стандартного отклонения (SD). Оценены количественные показатели по критерию Стьюдента для зависимых переменных. Различия считали статистически значимыми при р<0,01.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализируемые параметры выходили за пределы нормальных значений, принятых Европейским обществом кардиологов, на фоне приема стандартной антигипертензивной терапии (ингибитор ангионтензинпревращающего фактора (иАПФ)/блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) + блокатор кальциевых каналов (БКК) + диуретик + спиронолактон 50 мг/сут) и режимов ПХТ и соответствовали I-III степени артериальной гипертензии по шкале Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). колоректальный рак бевацизумаб артериальный

Выявлена достоверная зависимость увеличения с возрастом у больных САД (51-60 лет - 154±3,8 мм рт. ст.; 61-70 лет - 157±3,7 мм рт. ст.; 71 год и более - 166±3,3 мм рт. ст.), ДАД (51-60 лет - 105±4,9 мм рт. ст.; 71 год и более - 109±3,0 мм рт. ст.) (табл. 1), ЧСС (5160 лет - 96±5,1 уд/мин; 61-70 лет - 104±4,7 уд/мин; 71 год и более - 108±2,9 уд/мин) (табл. 2) к 3-му месяцу лечения колоректального рака ПХТ + бевацизумаб (р<0,01).

Таблица 1 Исходный уровень и динамика изменения САД и ДАД (мм рт. ст.) у пациентов с колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев на фоне полихимиотерапии + бевацизумаб (зависимость от возраста)*

- при p<0,01.

Таблица 2 Исходный уровень и динамика изменения ЧСС (уд/мин) у больных колоректальным раком через 1, 3, 6 месяцев в зависимости от возраста на фоне ПХТ + бевацизумаб*

- при p<0,01.

Отмечается достоверное максимальное изменение САД на 3-м месяце лечения независимо от места расположения колоректального рака (прямая кишка - 162±4,6 мм рт. ст., ободочная кишка - 160±3,8 мм рт. ст., сигмовидная кишка - 164±4,5 мм рт. ст., анальный канал - 158±4,3 мм рт. ст.) (р<0,01). Следует обратить внимание, что у больных раком сигмовидной локализации колоректальной онкопатологии САД дестабилизировано до 160 мм рт. ст. к 1-му месяцу исследования (160±4,7 мм рт. ст.), в то время как у больных с локализацией колоректального рака в других областях к этому же периоду были следующие показатели САД: 143±4,9; 146±3,8; 144±2,8 мм рт. ст., соответственно локализация - прямая кишка, ободочная кишка, анальный канал (р<0,01). На режиме ПХТ + бевацизумаб достоверно зарегистрировано повышение ДАД к 3-му месяцу терапии независимо от локализации рака колоректальной локализации (прямая кишка - 104±3,2 мм рт. ст., ободочная кишка - 106±4,4 мм рт. ст., сигмовидная кишка - 100±3,8 мм рт. ст., анальный канал - 108±4,7 мм рт. ст.) (р<0,01) (табл. 3). ЧСС сохраняла достоверную тенденцию к повышению к 3-му месяцу фармакокоррекции колоректального рака (прямая кишка - 105±3,2 уд/мин, ободочная кишка - 108±2,9 уд/мин, сигмовидная кишка - 96±4,1 уд/мин, анальный канал - 99±3,8 уд/мин) (р<0,01) (табл. 4).