Показатели эндотелиальной дисфункции у детей с сахарным диабетом 1 типа и влияние на них препарата сулодексид
Булка А.А.
Хмелевская И.Г.
Сахарный диабет (СД) - острая медико-социальная проблема, которая относится к приоритетным направлениям национальных систем здравоохранения всех стран мира. Актуальность проблемы обусловлена в первую очередь высокой распространенностью сахарного диабета у людей любого возраста, в том числе и у детей первых лет жизни. Наиболее тяжелой формой заболевания, развивающейся преимущественно у лиц молодого возраста, является СД 1 типа. Официально зарегистрированное число больных сахарным диабетом составляет около 12,5 млн человек, из которых 24 тысячи приходится на детей и подростков с СД 1 типа. Несмотря на огромные успехи в области диагностики и лечения сахарного диабета (СД), хронические сосудистые осложнения заболевания являются основной проблемой для большого количества пациентов, они снижают качество жизни, увеличивают рост инвалидности и смертности. Одним из основных звеньев патогенеза диабетических микроангиопатий является развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД). Кроме этого, имеется совсем небольшой арсенал лекарственных препаратов, которые возможно применять у детей для профилактики и лечения ангиопатий при СД. Есть данные о положительном использовании низкомолекулярных гепариноидов, но нет четких рекомендаций о показаниях и сроках лечения. Проведенный анализ литературных источников и баз данных показал, что в настоящий момент отсутствуют надежные прогностические маркеры развития сосудистых осложнений при СД 1 типа у детей, на основании которых можно выделить группы риска и обеспечить проведение лечебно-профилактических мероприятий.
Ключевые слова: сахарный диабет, СД 1 типа, эндотелиальная дисфункция, ангиопатии, сулодексид.
INDICATORS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN CHILDREN WITH TYPE 1 DIABETES AND THE EFFECT OF THE DRUG SULODEXIDE ON THEM
Diabetes mellitus (DM) is an acute medical and social problem, which is one of the priorities of the national health systems of all countries of the world. The urgency of the problem is due, first of all, to the high prevalence of diabetes mellitus in people of any age, including children of the first years of life. The most severe form of the disease, which develops mainly in young people, is type 1 diabetes. The officially registered number of patients with diabetes is about 12.5 million people, of which 24 thousand are children and adolescents with type 1 diabetes. Despite huge advances in the diagnosis and treatment of diabetes mellitus (DM), chronic vascular complications of the disease are the main problem for a large number of patients, they reduce the quality of life, increase the growth of disability and mortality. One of the main links in the pathogenesis of diabetic microangiopathies is the development of endothelial dysfunction (ED). In addition, there is a very small arsenal of drugs that can be used in children for the prevention and treatment of angiopathy in diabetes. There is evidence of the positive use of low molecular weight heparinoids, but there are no clear recommendations on the indications and timing of treatment. The analysis of literature sources and databases showed that at the moment there are no reliable prognostic markers for the development of vascular complications in type 1 diabetes in children, on the basis of which it is possible to identify risk groups and ensure the implementation of therapeutic and preventive measures.
Keywords: diabetes mellitus, type 1 diabetes, endothelial dysfunction, angiopathy, sulodexide.
Сахарный диабет возникает вследствие нарушения секреции инсулина (тип 1) или периферической резистентности к инсулину (тип 2), что в дальнейшем приводит к развитию гипергликемии. Ранние симптомы включают в себя полидипсию, полифагию, полиурию и потерю веса, и связаны они именно с возникновением у пациента гипергликемии. Диагноз устанавливается на основании результатов колебания уровней глюкозы в плазме крови.
Типы сахарного диабета у детей абсолютно похожи с таковыми у взрослых, но психологические проблемы отличаются и могут усложнить лечение данного заболевания. Сахарный диабет 1 типа у детей - достаточно актуальная проблема современной педиатрии и детской эндокринологии. Это одно из самых распространенных хронических заболеваний детского возраста, с частотой случаев 1 на 350 детей до 18 лет; в последнее время заболеваемость увеличивается, особенно среди детей младше 5 лет. Сахарный диабет выявляется врачами у каждого 200-го подростка и относится к диабету именно 1-го типа, т.е. является инсулинозависимым [1; 2].
Важность данной проблемы связана в первую очередь с возможностью развития инвалидизации пациентов молодого возраста в связи с развитием тяжёлых сосудистых осложнений. В последнее время уже через несколько лет после дебюта заболевания детей начинают беспокоить ранние патологические изменения и функциональные нарушения, при этом именно длительный плохой гликемический контроль является одним из самых главных факторов риска развития микроангиопатий, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия. Несмотря на то что нейропатия является наиболее распространенной среди детей, у которых СД длится более 5 лет и гликозилированный гемоглобин (HbA1c)> 10%, она может появиться у детей более раннего возраста, у которых длительность заболевания намного меньше, и диабет хорошо поддается лечению [3-5].
В то же самое время организм детей более пластичный в плане работы функциональных систем и возможности обратимости диабетических осложнений.
В последнее время одна из важных ролей в формировании данных осложнений отводится изменениям сосудистой стенки, нарушениям тромбоцитарной функции, повышению продукции свободных радикалов. Но, к сожалению, до сих пор нет чётких представлений о механизме развития диабетических ангиопатий, что определяет необходимость комплексного изучения состояния системы гемостаза и сосудистой стенки, а также их роли в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений у детей, страдающих сахарным диабетом, с целью разработки методов профилактики и тактики дальнейшего лечения пациентов.
За последние 30 лет было разработано большое количество различных подходов к оценке эндотелиальной функции, которые имеют широкое применение в различных научных исследованиях. Однако методы выявления ЭД не используются в ежедневной медицинской практике, не внесены в клинические рекомендации для использования профилактики сосудистых осложнений различных заболеваний, в том числе и СД.
Цель данного обзора: изучить материалы, посвященные осложнениям СД 1 типа у детей, и провести анализ маркеров повреждения сосудистой стенки, участвующих в развитии ангиопатии.
Материалы и методы исследования. Нами был проведен поиск литературных источников в базах индексации научных статей и открытых репозиториях. Основная часть представленных данных взята из баз поиска eLibrary, PubMed, Google Scholar.
Результаты исследования и их обсуждение. В области сосудистых исследований основополагающее влияние сыграло открытие активной роли эндотелия. Термин «эндотелиальная дисфункция» определяется как патологическое состояние, характеризуемое нарушением баланса между веществами с сосудорасширяющими, антимитогенными и антитромбогенными свойствами (эндотелийзависимые релаксирующие факторы) и веществами с сосудосуживающими, протромботическими и пролиферативными характеристиками (эндотелийзависимые суживающие факторы) [6; 7]. На практике ЭД ассоциируется с различного рода нарушениями капиллярного кровотока, которые нарушают нормальный клеточный обмен веществ.
В 1980 г. впервые прозвучали данные о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, это было отображено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature». Авторы данной статьи обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на действие ацетилхолина без участия нейрогуморальных механизмов. Они охарактеризовали эндотелиальные клетки как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями».
Эндотелий выполняет множество функций с помощью различных механизмов:
1) атромбогенность сосудистой стенки (NO, t-PA, тромбомодулин и другие факторы);
2) тромбогенность сосудистой стенки (фактор Виллебранда, РАl-1, Pal-2 и другие факторы);
3) регуляция тонуса сосудов (эндотелин, NO, PGL-2 и другие факторы);
4) регуляция роста сосудов (VEGF, FGfb и другие факторы);
5) регуляция адгезии лейкоцитов (Р-селектин, Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1 и другие молекулы адгезии) [8; 9].
При СД 1 типа у детей главными факторами, способствующими развитию поздних осложнений, являются длительность заболевания, период полового созревания и наличие хронической гипергликемии вследствие декомпенсации заболевания. Кроме этого, существуют и другие факторы риска повреждения эндотелия, такие как гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия и повышенный уровень цитокинов [10]. Именно они в совокупности, при длительном влиянии на сосудистую и нервную системы, способствуют изменениям в различных органах-мишенях, приводя в дальнейшем к развитию поздних осложнений сахарного диабета.
К таким осложнениям относятся микроангиопатии (диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия), макроангиопатии (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга, атеросклероз сосудов нижних конечностей), нейропатии (периферическая и автономная формы).
Отмечено неблагоприятное влияние нестабильности гликемии и хронической гипергликемии на функциональное состояние эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) [11]. Усиление десквамативных процессов в эндотелии у детей с СД1 отмечается уже при манифестации заболевания, при длительности его более года происходит истощение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), более трех лет - появляются признаки деэндотелизации стенки сосудов, что становится причиной нарушения гемодинамики и является одним из патогенетических механизмов формирования диабетических микроангиопатий различной локализации. эндотелиальный дисфункция диабет
Доказано, что у пациентов, страдающих сахарным диабетом, отмечается увеличение концентрации вазоконстрикторов, а именно ЭТ-1 (чем дольше длится заболевание, тем уровень ЭТ выше), и снижение синтеза вазодилататоров, таких как простациклин и оксид азота. Кроме этого, выделяют усиление активности молекул адгезии тромбоцитов/эндотелиальных клеток, тромбогенных биомаркеров эндотелия - тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена-1, а также экспрессии молекул адгезии семейства иммуноглобулинов и селектинов [12; 13].
Установлено также, что именно гипергликемия в большей степени способствует альтерации гликокаликса эндотелиальных клеток, вследствие чего происходит изменение барьерной функции стенки сосуда и повышение ее адгезивных свойств. При наличии гипергликемии в организме происходит уменьшение скорости диффузии NO к гладкомышечным клеткам, тормозится доступность предшественника NO- L-аргинина, усиливается разрушение NO свободными радикалами, под воздействием чего ускоряется инактивация различных вазодилататоров.
В настоящий момент выдвинута теория, что в условиях гипергликемии основополагающая роль в развитии диабетических микро- и макроангиопатий отводится окислительному стрессу в результате нарушения баланса между выработкой и утилизацией активных форм кислорода. Вследствие этого дисбаланса происходит их накопление, из-за чего активные формы кислорода начинают действовать повреждающе, вызывая окислительную модификацию белков, липидов и нуклеиновых кислот, что может привести к нарушению различных функций, а в дальнейшем и к гибели клеток [14]. Активация перекисного окисления липидов, образование модифицированных липопротеинов, увеличение их количества в пенистых клетках являются маркерами ЭД при сахарном диабете.
В физиологических условиях эндотелиальная NOS представляет собой димер, вырабатывающий NO. Димеризация NOS происходит под воздействием кофактора тетрагидробиоптерина, а при сахарном диабете происходит уменьшение количества данного фактора, из-за чего NOS активно продуцирует супероксидные радикалы, которые, в свою очередь, окисляют тетрагидробиоптерин, порочный круг замыкается, и снижение продукции NO становится еще более ощутимым [15; 16]. Уменьшение количества NO вызывает в последующем нарушение вазомоторной активности, тромборезистентности, барьерной и ангиогенной функций эндотелиоцитов.
Во время реакции гликозилирования происходит объединение глюкозы с различными остатками белков аминокислот в соединения, которые, в свою очередь, являются предшественником для образования конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода. Установлено, что чем более высокий уровень глюкозы крови, тем конечных продуктов гликирования определяется больше. И их уровень остается высоким даже при условии нормализации уровня глюкозы.
Кроме этого, гликозилированные формы формируются фактически со всеми видами белков: альбумином, гемоглобином, липопротеидами, хрусталиком глаза, коллагеном, вызывая повреждение их структуры. Например, гликозилирование альбумина способствует изменению транспорта жирных кислот, билирубина и лекарственных препаратов, а также развитию диабетической нефропатии из-за накопления в базальной мембране почечных клубочков. Гликозилирование гемоглобина усиливает его связь с кислородом, вызывая гипоксию различных тканей.
Во время гликозилирования липопротеидов происходит нарушение распознавания рецепторов и увеличение времени нахождения их в кровеносном русле, что, в свою очередь, способствует усилению атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [17]. Гликозилирование белков хрусталика способствует нарушению реакции светопропускания, вследствие чего формируется диабетическая катаракта. Гликозилирование коллагена вызывает изменение его физико-химических свойств, вызывая уменьшение растворимости и увеличение устойчивости к действию коллагеназы.