С целью выявления патологических изменений в органах-мишенях всем детям проводилось электрокардиографическое и ультразвуковое исследование сердца, офтальмоскопия.
Все пациенты наблюдались по однотипному плану обследования. На первом этапе исследования проводилось определение соответствия подростков критериям включения в исследование, выборка пациентов в соответствии с критериями исключения. Рандомизация в отношении группы проводилась методом конвертов. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы 2 группы пациентов:
Группа 1 - (n=39), в которой в качестве препарата базисной терапии был использован тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг в сутки однократно утром (Индапамид, HEMOFARM)
Группа 2 - (n=21), в которой в качестве препарата базисной терапии использовался арифон-ретард, являющийся формой индапамида пролонгированного действия с замедленным высвобождением и сниженной до 1,5 мг дозой активного вещества (Арифон-ретард, LES LABORATORIES SERVIER, France).
Продолжительность медикаментозного лечения в обеих группах составляла 6 недель. Отмен и замен препаратов не было. Через 6 недель был повторен весь комплекс обследований, завершивший участие пациентов в исследовании.
Статистическая обработка результатов исследования
Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере «Pentium»-3 (Celeron) с использованием статистических программ «MS Excel», «STATISTICA». Для графического анализа результатов исследования использовали приложение «MS Excel».
Результаты исследования и их обсуждение
Основными жалобами включенных в наше исследование подростков с артериальной гипертензией были головная боль (23,3%), повышенная утомляемость (18,3%), снижение работоспособности (28,3%), боли в области сердца (16,7%), однако они носили неспецифический характер. Сопоставление характера жалоб со степенью повышения артериального давления не позволило выявить какой-либо зависимости. В момент регистрации повышенного АД у большинства подростков (73,3%) жалобы отсутствовали. Таким образом, наши исследования, как и данные других авторов, еще раз подтверждают, что для артериальной гипертензии подросткового возраста характерно отсутствие жалоб, скрытое, бессимптомное течение (А.Р. Калюжная, 1980, И.В. Леонтьева, Л.И. Агапитов, 2000). Поэтому важным мероприятием по профилактике АГ остается активное выявление повышенного АД (Ощепкова Е.В., 2002).
Анализ данных СМАД до начала терапии показал, что исходно в дневные часы повышение среднего САД выше значений 95 перцентиля имели все пациенты, ДАД было незначительно повышенным у 45,0% подростков. В ночные часы повышенное САД исходно было отмечено у 68,0% подростков и лишь у 11,7 пациентов было повышено ДАД. Это подтверждает данные других авторов (Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Ладонкина Е.В., 2003) о том, что артериальная гипертензия в подростковом возрасте носит преимущественно систолический характер, а величины ДАД, особенно в ночные часы, от нормы существенно не отличаются.
В результате проведенного анализа исходных параметров СМАД подростки с АГ, включенные в наше исследование, были разделены на группы с учетом суточного профиля АД: с нормальным суточным профилем и адекватным снижением АД в ночное время («dippers», СутИ=10-20%) - 40 пациентов (66,7%), с недостаточным снижением АД в ночное время («non-dippers», СутИ<10%) - 16 пациентов (26,7%), с избыточным снижением АД в ночные часы («over-dippers», СутИ>20%) - 4 пациента (6,6%) (Диаграмма 1).
По нашим данным, среди подростков с АГ преобладал гипокинетический тип гемодинамики - 55,3%, гиперкинетический тип наблюдался у 31,6% пациентов, эукинетический (нормокинетический) - у 13,1%.
Сравнительный анализ данных суточного мониторирования АД и показателей гемодинамики показал, что при недостаточном ночном снижении АД преобладал гипокинетический тип кровообращения (83,3% подростков), в то время как в группах с избыточным ночным снижением АД и с нормальным суточным профилем АД с наибольшей частотой встречался гиперкинетический тип гемодинамики (50,0% и 52,4% соответственно). Эукинетический тип кровообращения чаще встречался в группе over-dippers (25,0%), а в остальных 2 группах его частота была незначительна (около 5%) (Диаграмма 2).
В процессе ремоделирования сердечно-сосудистой системы, затрагивающем как крупные, так и мелкие сосуды, изменяются упруго-эластические свойства артерий (Шутов А.М., Семенов В.А. и др., 2002, Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., 2003, O'Rourke M., 1990). Артериальные сосуды, от аорты до мельчайших резистивных артериол, испытывают при артериальной гипертензии перегрузки и претерпевают поэтому наиболее значимые структурно-функциональные трансформации задолго до развития гипертрофии левого желудочка сердца, видимых изменений сосудов глазного дна и появления почечных симптомов. Одним из методов оценки выраженности поражения артериол на ранних стадиях развития АГ является способ оценки артериолярного тонуса, предложенный проф. Е.И.Волчанским (1984, 1985).
Проведенные нами исследования показали, что исходно артериолярный тонус был повышен у 58,3% подростков при гиперкинетическом типе гемодинамики, у 60,0% при эукинетическом типе и у всех подростков с гипокинетическим типом кровообращения. Таким образом, у большинства пациентов (81,6%) исходно наблюдалось повышение артериолярного тонуса.
Влияние индапамида и арифона-ретард на суточный профиль артериального давления у подростков с АГ по данным СМАД
В литературе имеются единичные сообщения о применении тиазидоподобных диуретиков у подростков для лечения артериальной гипертензии (Кисляк О.А., 2004). Однако, согласно Рекомендациям ВНОК и Ассоциации детских кардиологов России (Москва, 2003), у детей и подростков для лечения артериальной гипертензии могут применяться тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах как для монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
В последнее время проведен ряд исследований у больных артериальной гипертензией, в которых продемонстрирована высокая эффективность применения препаратов индапамида при лечении взрослых пациентов с АГ (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Верещагина Г.Н., 2002, Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., Алиева А.М., 2003, Белокопытова Н.В., Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., 2004). В ряде исследований доказано благоприятное влияние индапамида на прогноз заболевания (Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., 2001, Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М., 2004). Но данных о применении индапамида и его ретардной формы в педиатрической практике недостаточно, что и определило одну из задач нашего исследования: оценить влияние индапамида и арифона-ретард на суточный профиль АД у подростков с АГ.
После 6 недель монотерапии индапамидом в дозе 2,5 мг в сутки однократно произошло достоверное (p<0,05) снижение САД в среднем за сутки, дневной и ночной интервалы (Диаграмма 3).
При достаточном антигипертензивном эффекте по САД препарат не вызывал избыточного снижения ДАД в ночные часы (Диаграмма 4), тем самым достоверно (p<0,05) снижая пульсовое АД в среднем за сутки (на 4,7%) и в ночные часы (на 5,4%) при изолированной систолической гипертензии, имевшей место в 71,2% случаев.
При этом отмечено достоверное (p<0,05) снижение среднего гемодинамического АД, что является признаком снижения тонуса стенок резистивных сосудов. В целом по группе, 6-недельный курс терапии привел к целевому снижению АД в дневные и ночные часы у 43,6% подростков, у 12,8% отмечено снижение АД ниже 95 перцентиля в дневные либо ночные часы. Рассматривая действие препарата с точки зрения различных исходных типов гемодинамики, следует отметить, что АД нормализовалось только у всех пациентов с исходно гипокинетическим типом кровообращения.
Через 6 недель монотерапии арифоном-ретард в дозе 1,5 мг в сутки однократно утром у подростков с АГ в целом по группе также наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение среднесуточного артериального давления как систолического (Диаграмма 3), так и диастолического (диаграмма 4), и среднего гемодинамического АД, преимущественно за счет снижения САД и ДАД в дневные часы. Целевой уровень САД в дневные часы был достигнут у 57,1% пациентов. При этом у всех пациентов с исходно повышенным ДАД в дневные часы наблюдалась нормализация АД. В ночные часы целевой уровень САД по окончании терапии был достигнут у 42,9% подростков. Анализ степени гипотензивного действия арифона-ретард у подростков в зависимости от типа кровообращения показал, что во всех трех группах наблюдалось снижение среднесуточного САД, однако наибольшим это снижение было в группе с эукинетическим и гипокинетическим типами гемодинамики.
Таким образом, более выраженное антигипертензивное действие оказывал арифон-ретард, в большей степени, по сравнению с индапамидом, снижая среднесуточное САД и ДАД.
Анализ показателей СМАД в зависимости от суточного профиля АД показал, что оба препарата вызывали более выраженное снижение ночного САД и ДАД в группе с исходным недостаточным ночным снижением АД (Диаграмма 5, диаграмма 6).
В группе же с исходным чрезмерным снижением АД в ночные часы отмечено большее снижение САД и ДАД в дневные часы по сравнению с ночным интервалом, что приводило к улучшению суточного профиля АД у пациентов на фоне терапии (Диаграмма 5, диаграмма 6).
Оба препарата достоверно (p<0,05) уменьшали вариабельность САД (СО САД снизилось в среднем за сутки на 8,0% в обеих группах), при этом арифон-ретард по сравнению с индапамидом в большей степени снижал вариабельность САД в ночные часы (на 18,0% против 10,2% у индапамида). Также отмечалось достоверное (p<0,05) снижение СО ДАД в ночные часы (на 11,1% в группе индапамида и на 15,1% при лечении арифоном-ретард).
В обеих группах после курса терапии уменьшилась гипертоническая нагрузка систолическим и диастолическим АД, что является важным положительным эффектом терапии, поскольку известно, что эти параметры СМАД тесно коррелируют со степенью органных изменений и обладают высокой прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых осложнений во взрослом возрасте (Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., 2000, Лебедькова С.Е., Чулис Т.М., Суменко В.В. и др., 2003). Исходно повышенный индекс времени, определяющий величину гипертонической нагрузки на органы-мишени, снизился после 6 недель терапии в обеих группах, однако большая степень снижения ИВ САД и ДАД отмечалась на фоне лечения арифоном-ретард (Диаграмма 7).
Также в большей степени на фоне терапии арифоном-ретард снижался индекс площади САД и ДАД, характеризующий не только длительность, но и величину подъемов АД, что может быть обусловлено замедленным высвобождением действующей субстанции с поддержанием относительно стабильной концентрации препарата в крови с обеспечением равномерного терапевтического эффекта в течение суток (Диаграмма 7).
По данным СМАД, оба препарата не оказывали влияния на частоту сердечных сокращений: среднесуточная ЧСС на фоне терапии индапамидом снизилась на 1,0%, при лечении арифоном-ретард - на 2,2%.
Изменение показателей центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии индапамидом и арифоном-ретард у подростков с АГ
Проведенные исследования показали, что гемодинамической основой снижения артериального давления в обеих группах пациентов было достоверное (p<0,05) уменьшение ОПСС и артериолярного тонуса, но большая степень снижения АТ (22,5% против 16,5%) отмечена на фоне терапии индапамидом. Изменения ЧСС, величины сердечного выброса были статистически недостоверными (Диаграмма 8).
В обеих группах достоверное (p<0,05) снижение ОПСС и АТ отмечено у подростков с исходно гипокинетическим типом гемодинамики и высоким ОПСС, что обусловлено свойством индапамида оказывать вазодилатирующее действие.
Анализ степени гипотензивного действия препаратов у подростков в зависимости от типа кровообращения показал, что наибольшее и достоверное (p<0,05) снижение АД отмечалось в группе с гипокинетическим типом гемодинамики. В процентном отношении снижение САД в группах с гипо- и эукинетическим типами гемодинамики на фоне терапии индапамидом было примерно равным (на 5,5% и 5,6% соответственно), однако, в первой из них отмечено и снижение ДАД на 4,8%.
Качество жизни у подростков с АГ на фоне терапии индапамидом и арифоном-ретард
Учитывая высокий удельный вес психосоматического компонента в формировании артериальной гипертензии, одной из задач нашего исследования была оценка качества жизни, в том числе психологической его составляющей, на фоне терапии тиазидоподобными диуретиками.
При оценке уровня тревожности по шкале самооценки Ч.Д.Спилбергера и Ю.Л.Ханина подростки имели умеренную личностную (в среднем по группе 42,0 балла) и умеренную реактивную (в среднем по группе 31,7 баллов) тревожность. При этом отмечено, что клинически жалобы на плохое самочувствие, снижение работоспособности, головные боли предъявляли подростки с исходно умеренной реактивной тревожностью (16,7%).
На фоне терапии индапамидом и арифоном-ретард наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение уровня реактивной тревожности (в среднем на 23,0% и 14,6% соответственно). Уровень личностной тревожности, как устойчивой характеристики человека, в группе индапамида изменился незначительно (-3,7%), в группе арифона-ретард - не изменился (Диаграмма 9).
Анализ оценки функционального состояния организма по опроснику САН выявил исходно низкую оценку подростками своего состояния по критериям самочувствия, активности, настроения. Наиболее низкие исходные оценки своего самочувствия в обеих группах имели девочки. На фоне монотерапии индапамидом у подростков с АГ отмечено повышение уровня активности (на 8,7% от исходной оценки в баллах по шкале опросника), улучшение самочувствия (в среднем на 8,5%). В группе арифона-ретард в наибольшей степени было выражено улучшение самочувствия (9,1%) (Диаграмма 9).