Особенности применения индапамида при артериальной гипертензии у детей подросткового возраста (фармакодинамика, влияние на качество жизни)
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АТ - артериолярный тонус
ГБ - гипертоническая болезнь
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИВ - индекс времени
ИП - индекс площади
КВ - коэффициент вариации
КЖ - качество жизни
ЛТ - личностная тревожность
МОК - минутный объем крови
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
ПАГ - пограничная артериальная гипертензия
ПАД - пульсовое артериальное давление
РТ - реактивная тревожность
САД - систолическое артериальное давление
САС - симпатоадреналовая система
СВ - сердечный выброс
СГД - среднее гемодинамическое артериальное давление
СИ - сердечный индекс
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СО - стандартное отклонение
СутИ - суточный индекс
УИ - ударный индекс
УО - ударный объем
ЧСС - число сердечных сокращений
Общая характеристика работы
Актуальность темы
Эпидемиологические исследования, проведенные в различных регионах России в течение последних 20 лет, свидетельствуют о том, что артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний ([ДАГ 1, 2000], Ощепкова Е.В., 2002). У детей и подростков, по данным популяционных исследований, распространенность артериальной гипертензии колеблется от 1 % до 19% (Александров А.А., Розанов В.Б., 1998, Ледяев М.Я., 1999, Леонтьева И.В., 2000, [Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике…, 2003]).
Проблемы профилактики, совершенствования диагностики и лечения артериальной гипертензии у детей и подростков занимают приоритетное положение в детской кардиологии в связи с распространенностью данной патологии и с возможностью трансформации артериальной гипертензии в ишемическую и гипертоническую болезнь (Леонтьева И.В., 2000, 2002, Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000, Ровда Ю.И., Ровда Т.С., 2002, Александров А.А., Розанов В.Б., 2004).
Широкая вариабельность АД, определяемая его суточным ритмом, физической нагрузкой, эмоциональным напряжением и другими факторами, затрудняет диагностику артериальной гипертензии у детей (Петров В.И., Ледяев М.Я., 1999, Леонтьева И.В., Агапитов Л.И., 2000, Леонтьева И.В., 2002).
Эффективность профилактики и лечения артериальной гипертензии выше на ранних этапах ее становления, т.е. в детстве, а не на стадии стабилизации и органных повреждений (Александров А.А., 1997, Школьникова М.А., Леонтьева И.В., 1997, Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000, Ощепкова Е.В., 2002).
В последние десятилетия кардинально изменились представления о патогенетической терапии артериальной гипертензии в детском возрасте, используются современные антигипертензивные препараты ([Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике…, 2003]). Однако использование гипотензивных препаратов у детей и подростков осложнено недостаточной научной базой данных, касающейся эффективности лекарственных препаратов и особенностей их фармакокинетики у детей. Комплексная оценка гемодинамических эффектов антигипертензивных препаратов у подростков, выяснение причин и механизмов их эффективности и неэффективности дает научно обоснованные рекомендации по их адекватному применению, что может явиться фактором повышения эффективности работы стационара при уменьшенных сроках пребывания в нем больных, сочетающееся с повышением качества лечения.
В настоящее время становится общепринятой точка зрения о том, что медикаментозный контроль артериальной гипертензии не должен ограничиваться, например, только снижением артериального давления. (Колпакова Е.В., 2000, Мясоедова Н.А., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., 2002, Mandal A.K., 1995). При выборе адекватного лечения важно учитывать его влияние на качество жизни (КЖ) (Конради А.О., Афаунов Р.Х., 2002).
Безусловными достоинствами диуретиков являются длительный опыт их применения и доказанная, по результатам многочисленных исследований, способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и улучшать прогноз у больных АГ (Кобалава Ж.Д., 2000, Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А.,, 2001, Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.., 2002).
Современный этап характеризуется смещением акцента с диуретических эффектов на недиуретические, которые и определяют долговременную эффективность и истинную клиническую ценность диуретиков (Кобалава Ж.Д., 2000). Недиуретические механизмы наиболее полно изучены в отношении индапамида - диуретика со свойствами периферического вазодилататора. Однако опыт использования этих препаратов в педиатрии для коррекции повышенного артериального давления еще недостаточен.
Цель исследования: повышение эффективности терапии артериальной гипертензии у подростков на основе определения наиболее адекватных критериев назначения тиазидоподобного диуретика индапамида с учетом влияния на суточный профиль АД, артериолярный тонус и качество жизни.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Оценить суточный профиль артериального давления при 24-часовом мониторировании артериального давления у подростков с артериальной гипертензией.
2. Изучить состояние центральной и периферической гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией в зависимости от суточного профиля артериального давления.
3. Оценить фармакодинамические эффекты индапамида и арифона-ретард у подростков с артериальной гипертензией.
4. Оценить качество жизни подростков с артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии индапамидом.
5. Выработать рекомендации по индивидуальной, адекватной антигипертензивной терапии подростков с артериальной гипертензией.
Научная новизна
Впервые в педиатрической практике предложен комплексный подход к изучению фармакодинамики тиазидоподобных диуретиков, включающий оценку влияния на суточный профиль артериального давления, основные параметры центральной и периферической гемодинамики и качество жизни.
Показана взаимосвязь типа гемодинамики при АГ у подростков с характером нарушений суточного профиля артериального давления.
Впервые изучены фармакодинамические эффекты индапамида у подростков с артериальной гипертензией, включая влияние на 24-часовой ритм АД, основные показатели центральной и периферической гемодинамики.
Впервые оценено влияние терапии индапамидом на качество жизни подростков с артериальной гипертензией.
Проведена сравнительная оценка антигипертензивного действия индапамида и его ретардной формы - арифона-ретард у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией с использованием 24-часового мониторирования АД.
Установлено, что для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у подростков индапамид может являться препаратом выбора при гипокинетическом типе гемодинамики. Препарат не только улучшает суточный профиль АД у пациентов с любым неблагоприятным типом суточного ритма АД, но и хорошо переносится подростками, приводя к улучшению физической и психологической составляющих качества жизни пациентов, что позволит широко использовать его в кардиологии для лечения АГ у подростков.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования
Установленные характерные нарушения гемодинамики в связи с отклонениями показателей 24-часового мониторирования артериального давления у подростков с артериальной гипертензией и выявленные гемодинамические эффекты индапамида позволили предложить критерии рационального применения препарата для лечения артериальной гипертензии у подростков.
В результате оценки влияния индапамида на качество жизни подростков с АГ предложено использовать препарат при снижении физической и психологической составляющей КЖ.
Полученные результаты о фармакодинамических эффектах индапамида, влиянии его на качество жизни подростков используются в работе клиник г. Волгограда (областная детская клиническая больница, детская клиническая больница №8).
Положения, выносимые на защиту:
1. Индапамид является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, улучшающим суточный профиль артериального давления, нормализующим основные показатели центральной и периферической гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией.
2. Индапамид является препаратом выбора при АГ у подростков с гипокинетическим типом гемодинамики, особенно при сочетании с высоким тонусом артериол.
3. Монотерапия артериальной гипертензии тиазидоподобным диуретиком индапамидом приводит к улучшению физической и психологической составляющих качества жизни подростков.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на III Съезде кардиологов Южного Федерального округа «От научных доказательств - к качественной клинической практике» (Ростов-на-Дону, 2004), межрегиональной научно-практической конференции «Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков» (Уфа, 2005), на Итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ (2002, 2005, 2006). Результаты исследований были доложены на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета, заседаниях Волгоградского педиатрического общества за период с 2003 по 2005 год.
Публикации результатов работы
По теме диссертации опубликовано 7 статей, отражающих основное содержание работы.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 168 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 144 отечественных и 142 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 32 диаграммами и 4 рисунками.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры детских болезней Волгоградского государственного медицинского университета и детской клинической больницы № 8 г. Волгограда в период с 2003 по 2006 год. Общее число обследованных подростков с эссенциальной артериальной гипертензией составило 215 человек.
Артериальная гипертензия у подростков верифицировалась в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов ВНОК и ассоциации детских кардиологов и утвержденных на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2003 г. при превышении значений случайного систолического и/или диастолического АД на трех разных приемах с интервалом 10-14 дней значения 95 процентиля для соответствующего пола, возраста, роста. Использовались таблицы и номограммы процентильного распределения уровня АД в зависимости от пола, возраста и роста в соответствии с данными рекомендациями. Артериальное давление измерялось нами аускультативным методом по Н.С.Короткову с помощью сфигмоманометра (анероидного) и фонендоскопа. Манжетку подбирали в соответствии с длиной окружности плеча ребенка.
Всем подросткам с верифицированной по результатам случайных измерений АД артериальной гипертензией проводилось 24-часовое мониторирование АД. В наших исследованиях мы использовали амбулаторные мониторы для суточного мониторирования артериального давления и пульса Медитех АБПМ-03 и АБПМ-04 ("Медитех", Венгрия), зарегистрированные в МЗМП РФ за № 95/192 и мониторы давления МнСДП-2 и МнСДП-3 (ООО «Петр Телегин», Н. Новгород, Россия), зарегистрированные в МЗ РФ за №29/02050901/3450-02, персональный компьютер с принтером.
По данным СМАД из 215 подростков артериальная гипертензия была подтверждена у 118 (54,9%), у 51 подростка (23,7%) отмечалась лабильная АГ, в остальных случаях (21,4%) показатели СМАД были в пределах нормы.
Подросткам с подтвержденной по данным СМАД артериальной гипертензией не менее чем на 6 месяцев с момента установления диагноза назначалась немедикаментозная терапия. При этом у 58 пациентов (49,2%) комплексная немедикаментозная терапия привела к нормализации АД как по данным случайных измерений, так и по результатам контрольного СМАД. Остальные 60 подростков (50,8%) при отсутствии эффекта от немедикаментозного лечения были включены в дальнейшее исследование. Таким образом, группа подростков с артериальной гипертензией состояла из 14 девочек и 46 мальчиков в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 15,0 лет). Длительность заболевания составляла от 1 до 3 лет, в среднем 1,53 года. У всех подростков была верифицирована АГ I степени, средний риск.
Всем подросткам до лечения и через 6 недель терапии проводилось 24-часовое мониторирование артериального давления.
Для верификации типа кровообращения определяли величину сердечного индекса (СИ), рассчитываемого при проведении ЭхоКГ, оценивали ОПСС методом тетраполярной реовазографии. Определение тонуса артериол проводили по методу, предложенному профессором Е.И.Волчанским (1985) на основе тетраполярной реовазографии с использованием компьютерного реографа «РЕО-СПЕКТР» (г. Иваново) путем вычисления модуля упругости по отношению прироста объема (V) к величине пульсового прироста давления (P) в артериолах.
В дальнейшем мы оценивали степень антигипертензивного действия препаратов как для группы в целом, так и в зависимости от суточного профиля АД и типа гемодинамики.
Оценка качества жизни подростков на фоне антигипертензивной терапии проводилась с использованием шкалы самооценки Спилбергера и Ханина, опросника САН (самочувствие, активность, настроение).
С целью исключения симптоматической артериальной гипертензии проводилось тщательное изучение анамнеза, клинических и лабораторных данных, включая микроскопическое и бактериологическое исследование мочевого осадка, определение осмотической плотности мочи по Зимницкому, клубочковой фильтрации по эндогенному креатинину, суточной экскреции белка с мочой. Пациентам проводилось ультразвуковое исследование почек, по показаниям - экскреторная урография, радиоизотопная ренография, почечная ангиография. Исследовалась толерантность к глюкозе, содержание электролитов в крови, экскреция 17-кетостероидов с мочой, проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы, надпочечников, определялся уровень тиреоидных гормонов, по показаниям - АКТГ и кортизола в сыворотке крови.