Механизм действия: вещество подвергается быстрому окислению in vivo, что даёт начало соответствующим метаболитам, которые некоторое время спустя преобразуются в фексофенадин, как показано ниже:
В действительности именно метаболиты-кислоты отвечают за антигистаминный эффект терфенадина. Вещество при попадании в организм легко метаболизируется посредством СYP3A4-субстрат-катализируемого процесса.
Тем не менее, полагают, что сродство гистаминовых рецепторов к терфенадину обусловлено соответствующей дифенилметил-пиридиновой группировкой. А фактической причиной пролонгированного действия препарата является медленная диссоциация его связи с рецептором.
Астемизол - это результат поиска лекарственных веществ среди группы соединений бензимидазолов [10]. Это новое поколение синтезированных веществ может рассматриваться 4-аминопиперидины, в которых пара-аминогруппа содержит 2 ароматических кольца, из которых первое находится в бензимидазольной структуре, а второе представляет собой пара-фторфенильный радикал, связанный с одним из атомов азота.
Вещество оказывает более сильное и продолжительное действие, чем терфенадин. Этот препарат с мягким и продолжительным действием имеет крайне малую антихолинергическую активность. Показан при сезонных аллергических ринитах и хронической крапивнице.
Гисманал. Назначают в таблетках по 5-10 мг.
Механизм действия. Имеет как минимум 2 активных метаболита
А) о-дезметиластмизол
Б) норастемизол, которые образуются по следующей схеме:
Существует мнение, что существует и третий метаболит данного вещества, и его присутствие также даёт вклад в развитие эффекта действия астемизола.
Астемизол распределяется по периферическим тканям. Наиболее высокие его концентрации достигаются в печени, поджелудочной железе и надпочечниках. При первом прохождении вещества вовлекаются в такие процессы метаболизма, как окислительное деалкилирование, гидроксилирование и глюкуронизация. Интересно, что один из активных метаболитов, о-дезметиластемизол, оказывает антигистаминный эффект, сравнимый с эффектом исходного вещества, и это увеличивает активность препарата. Кроме того, астемизол имеет высокую степень связывания с белками (96%) период полувыведения 1-6 дней. Метаболит о-дезметиластемизол имеет период полувыведения 10-20 дней. Эти параметры зависят от режима дозирования и частоты приёма. Пиперидино-амино-бензимидазольная группировка является абсолютно необходимой для сродства вещества к Н1-гистаминовым рецепторам; кроме того, это позволяет увеличить степень связывания молекул вещества с рецепторами, что приводит к пролонгированию терапевтического действия.
Лоратадин. Неседативное трициклическое соединение с антигистаминным эффектом продолжительного действия. Практически не оказывает антихолинергического действия. По силе действия превосходит астемизол и терфенадин.
Механизм действия. Лоратадин метаболизируется до декарбоэтоксилоратадина (дезлоратадина), который чаще получается путём окислительного процесса, чем прямым гидролизом по схеме, приведённой ниже:
Нужно отметить, что дезлоратадин не проникает в ЦНС в концентрациях, необходимых для воздействия. Среди всех неседативных антигистаминный препаратов II поколения только этот метаболит находится в неионизированном виде. Лоратадин не оказывает влияния на К+-высвобождающие каналы в тканях сердца.
По структуре вещество схоже с первым поколением трициклических антигистаминных средств и с антидепрессантами.
Кларитин. Назначают перорально по 10 мг в таблетках 2 раза в день. Акривастин. Проявляет антигистаминную активность, сравнимую с таковой у триполидина, но в отличие от него не так сильно проявляет антихолинергическое действие в терапевтических дозах. Кроме того, явное увеличение полярности молекулы акривастина, ввиду расположения карбоксиэтила, значительно ограничивает прохождение этим веществом ГЭБ, что позволяет оказывать меньший седативный эффект, чем триполидин.
Назначают по 8-60 мг в день перорально 3-4 раза в день.
Вещество интересно с точки зрения того, что это "дизайнерское" лекарство, т.е. оно было смоделировано преобразования молекулы известного вещества - триполидина, - вследствие увеличения его гидрофильности путём введения в структуру акриловой кислоты. Это и привело к появлению лекарственного вещества акривастина. Снижение липофильности молекулы, в данном случае, было необходимо для антигистаминной активности вещества в периферических тканях организма.
Триполидин Акриловая кислота
Время достижения пиковой концентрации в плазме крови имеет широкий интервал; проникновение в ЦНС довольно медленное и в малых количествах. Конечный метаболит вещества не установлен.
7. Производные различных структур
Некоторые эффективные антигистаминные вещества не могут быть отнесены к одной из групп соединений, названных в химической классификации (была представлена выше). Но все они содержат в своей структуре один или два атома азота в гетероцикле.
Фениндиамина тартрат. Менее эффективен, чем прометазин, но не вызывает выраженной сонливости и может даже оказывать небольшой стимулирующий эффект на ЦНС.
Вещество временно облегчает насморк, чихание, вызванные общими простудными заболеваниями. Может оказать небольшой седативный эффект, свойственный большинству антигистаминных препаратов, но в то же время возможно проявление мягкого стимулирующего действия, что станет причиной бессонницы при приёме препарата непосредственно перед сном.
Теофорин. Назначают 75-100 мг в день.
Структурно вещество может быть отнесено к ненасыщенным пропиламинам. Присутствие окисляющих веществ или воздействие температурного фактора может привести к изомеризации этого соединения и к его инактивации. Трипролидина гидрохлорид. Одно из наиболее сильных антигистаминных средств с продолжительностью действия до 12 часов.
Его (Е) - изомер более активен и превосходит по своим характеристикам как Н1-антигистаминное средство соответствующий (Z) - изомер. Аффинитет (Е) - изомера к Н1-рецепторам в 1000 раз выше, чем у (Z) - изомера.
Установлено, что фармакологическая активность присуща изомерам, у которых пирролидинометильная группировка находится в транс-конформации по отношению к 2-пиридил-группировке:
Трипролидин трипролидин
(транс-конфигурация) (цис-конформация)
Актидил. Назначают по 5-7,5 мг в день.
Хлорофенирамина малеат. Также одно из сильнейших антигистаминных средств в арсенале современной медицине, седативный эффект которого меньше, чем у прометазина.
Вещество широко используется как составляющее противокашлевых лекарственных форм. Наличие атома хлора в пара-положении бензольного кольца даёт 10-тикратное увеличение эффекта без значительного изменения токсичности. Кроме того, отмечается, что максимальная активность вещества присуща правовращающему изомеру.
Пиритон. Хлор-Триметон. Алермин. Назначают 4 мг 3-4 раза в день перорально.
Ципрогептадина гидрохлорид. Обладает антисеротониновыми, антихолинергическими свойствами и антиальдостероновой активностью. Более эффективен, чем прометазина гидрохлорид даже в малых дозах, но эффект действия короткий. Применяется для стимуляции аппетита у пациентов, страдающих от анорексии.
Это антигистаминное средство является антагонистом серотониновых рецепторов, блокатором Са++ - каналов. Также проявляет антимускариновое и седативное действие.
Периактин. Назначают 4 мг 3-4 раза в день перорально.
8. Препараты, предотвращающие высвобождение гистамина
Высвобождение гистамина in vitro может быть предотвращено с помощью некоторых активных веществ. Обычно такие вещества не всасываются в ЖКТ. Было предпринято много попыток найти вещества с похожими свойствами, которые бы действовали при пероральном приёме без снижения положительного терапевтического эффекта.
Такие вещества были найдены:
Натрия хромогликат
Кетотифена фумарат
Натрия хромогликат - это производное хромона. Подавляет высвобождение гистамина при аллергической реакции.
Наиболее широко используется для профилактики астмы. Применяется ингаляционно, в чистом виде, либо в сочетании с небольшим количеством изопреналина для предотвращения бронхоспазма, вызванного вдыханием порошка.
Интал. Ааран. Назначают 20 мг ингаляционно 2-6 раз в день.
Кетотифена фумарат. Оказывает такое же противоаллергическое действие, как и натрия хромогликат. Используется для профилактики астмы.
Задитен. Назначают 1 мг кетотифена 2 раза в день.
Механизм действия обоих веществ не изучен до конца. Считается, что они оказывают стабилизирующее влияние на мембраны тучных клеток, препятствуя тем самым высвобождению медиатора воспаления.
Заключение
Большое количество эффективных антигистаминных лекарственных средств, используемых в терапии аллергических заболеваний, принадлежат к различным категориям химических соединений: аминоалкилэфиры, этилендиамины, производные тиофена и циклических структур, производные фенотиазина. Но всё же можно сделать некоторые общие выводы, и выделить важные структурные особенности соединений, обладающих антигистаминной активностью.
Во всех производных конечный атом азота для проявления максимальной активности должен быть четвертичным, аминозамещённым.
Конечный атом азота может быть составляющей частью гетероцикла (например, тенилена гидрохлорид).
Для максимальной активности соединения углеродная цепь между атомами азота и кислорода (или между двумя атомами азота) должна оптимально содержать 2 атома углерода - СН2-СН2-. Длинная или разветвлённая цепь приводит к снижению активности.
Введение атома галогена, а именно хлора, брома в пара-положение фенильного радикала улучшает антигистаминные свойства исходной молекулы (например, фенирамин в сравнении с хлорфенирамином, бромфенирамином).
Среди этилендиаминов многие сильнодействующие вещества были получены присоединением различных функциональных групп ко второму атому азота в цепи. Также исходные структуры могут быть дополнены введением гетероциклических или изоциклических группировок. Гидрирование этих колец приводит к потере активности соединения.
Структурам с антигистаминным действием свойственна оптическая изомерия. Правовращающие изомеры как правило превосходят левовращающие изомеры по эффекту действия (например, трипролидин).
Введение фенольного радикала в структуру с изменением расположения диметиламиногруппы также увеличивает антигистаминную активность (например, циклизин, хлорциклизин, меклизин).
К сожалению, аллергии и их симптоматическое проявление стали неотъемлемой частью жизни современного общества. Организм людей может быть сенсибилизирован к различным веществам, окружающим нас в повседневной жизни, и избежать контакта с аллергенами зачастую бывает невозможно.
Анализ данных литературы позволил выявить широкий интерес современных исследователей к данной проблеме, касающийся в том числе и исследования побочных эффектов у АГП, и способов их устранения. Этой теме посвящены статьи в современных медицинских и фармацевтических журналах, и данная группа лекарственных препаратов находится в постоянной разработке для получения ещё более совершенных препаратов для лечения и предупреждения аллергий. Можно вполне обоснованно сделать вывод, что в этом направлении предпринимаются вполне конкретные шаги. Благодаря знаниям в области фармацевтической химии, учёные получают эффективные лекарственные средства с минимумом побочных эффектов.
Список использованных источников
1. Альберт, А. "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" / Пер с анг. в 2 томах. Т.1. - М.: Медицина, 1989. - 400 с., ил.
2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., "Современные лекарственные средства"/ М.: ОЛМА МедиаГрупп, 2007. - 798 с. . Кольман Я., К. - Г. Рём, "Наглядная биохимия".2 изд.: /Пер. с нем. - М.: Мир, 2004. - 469 с., ил. . 3. Коростовцев, Д.С. Дезлоратадин (Эриус) // Аллергология. - 2002, №1, - С.16-18. . Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 944 с., ил. .
4. Левин, Я.И. Антигистаминные препараты и седация / Я.И. Левин, Г.В. Ковров // Аллергология. - 2002, №3, - С.21-22. .
5. Осипова, Л.С. Клиническая эффективность блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов // "Здоровье Украины" - 2003, №70, - С.34-36. .
6. Павлова, К.С. Фармакоэкономический анализ применения антигистаминных препаратов превого и последнего поколения для лечения сезонного и аллергического риноконъюнктивита / К.С. Павлова, О.М. Курбачёва, Н.И. Ильина // Аллергология - 2004, №1, - С.10-12. .
7.Сулима, В.В. Фармакоэкономические аспекты применения антигистаминных препаратов в лечении аллергических заболеваний/ В.В. Сулима, С.Ш. Сулейманов, М.М. Васильева, Н.В. Абросимова, О.В. Молчанова // Аллергология. - 2005, №3, - С.27-29.
8. Medical Chemistry /Ashutosh Kar/ Fourth Edition/ - Ltd., Publishers. - 2007. - 933 p. .
9.Medical Chemistry/Thomas Nogrady, Donald F.Weaver. Third edition. Oxford University-Press.-2005.-649.