Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или освобождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препаратов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецепторов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают реакцию ГМК бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов с увеличением их проницаемости, уменьшают зуд), а их приём при развившейся аллергической реакции менее эффективен.
Фармакокинетика
Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препаратов I и II поколений . Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 минут, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч; длительность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их применение. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируется в печени (70-90% дозы). Метаболиты выделяются в течение 24 часов. Антигистаминные препараты II поколения отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. Молекулы дифенгидрамина ионизируются при физиологических значениях рН и активно неспецифично взаимодействуют с сывороточным альбумином. Препарат взаимодействует с гистаминовыми рецепторами в различных тканях, поэтому выражены побочные эффекты. В плазме крови пик концентрации препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг равен 75-90 нг/л. ТЅ составляет 7 ч. Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного перорального приёма в дозе 2 мг. ТЅ равен 4-6 ч. Максимальная концентрация цетизина в крови (0,3 мкг/мл) достигается через 1,4-2 ч после приёма. Приблизительно 65% дозы в неизменённом виде выделяется почками. ТЅ равен 1,5-1,7 ч. Лоратадин хорошо всасывается из ЖКТ и уже через 15 минут его можно определить в плазме крови. Пища не оказывает влияния на его всасывание. ТЅ составляет 24 ч.
Препараты I поколения
Препараты этой группы имеют следующие особенности действия. ·
Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывается с гистаминовыми Н1-рецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варьирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и психотропными средствами. Ряд препаратов этой группы (например, доксиламин) применяют как снотворные. Иногда при приёме препаратов развивается психомоторное возбуждение (чаще при применении средних терапевтических доз у детей и токсических у взрослых). В связи с седативным эффектом приём препаратов противопоказан при выполнении работ, требующих внимания. Все препараты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя.
Анксиолитическое действие (у гидроксизина) предположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.
Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение мочеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините это действие повышает эффективность препаратов. Однако вследствие повышения вязкости мокроты препараты могут усилить бронхообструкцию, что опасно при бронхиальной астме. Вследствие блокады м-холинорецепторов возможно развитие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме предстательной железы.
Противорвотное и противоукачивающее действия предположительно такжесвязаны с м-холиноблокирующей активностью. Дифенгидрамин, прометазин, меклозин применяют для предотвращения синдрома укачивания, при болезни Меньера.
Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.
Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолговатого мозга.
Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептадина, поэтому препарат применяют при мигрени.
б1 - адреноблокирующая активность,, приводящая к расширению сосудов и преходящему снижению АД, особенно характерно для препаратов фенотиазинового ряда.
Местноанестезирующее действие (у большинства препаратов). У дифенгидрамина и прометазина эта активность сильнее, чем у прокаина.
Толерантность. Ослабление эффекта при длительном приёме обусловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2-3 нед.
Лекарственное взаимодействие
Препараты потенцируют эффекты наркотических анальгеиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут усилить действие стимуляторов ЦНС. При длительном приёме они могут снизить эффективность ЛС, метаболизируемых в печени, например глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Антигистаминные препараты при сочетании с антихолинэргическими средствами могут резко снизить эффект последних. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты I поколения потенцируют действие эпинефрина и норэпинефрина на ССС.
Препараты II и III поколений
Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.
Высокая специфичность и сродство к гистаминовым Н1-рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы.
· Быстрое начало клинического эффекта (через 30-60 минут) и длительное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени связываются с белками крови, кумулируются (возможна кумуляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма.
· Практически отсутствие седативного действия (при приёме препаратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развивающаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены препарата.
· Толерантность при длительном применении не развивается.
· Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит у удлинению интервала Q-T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия "пируэт"). Риск развития побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450 3А4, например, противогрибковых ЛС (кетоконазол и итраконазол), макролидов (эритромицин, кларитромицин, но не азитромицин, так кА последний не угнетает изофермент), антидепрессантов (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с выраженными нарушениями функции печени .
3. Некоторые общие фрагменты молекулярной структуры лекарственных средств
В фармакологических характеристиках большинства антигистаминных свойств указаны такие, как антихолинергическая, антисеротониновая активность, способность блокировать мускариновые рецепторы и давать местноанестезирующее и седативное действие. Почему же спектр фармакологического действия данных препаратов так широк? Какие же общие структурные особенности имеются у антигистаминных препаратов с препаратами антихолинергического, анестезирующего действия? Для этого необходимо обратить внимание на структуру алкалоидов.
К удивительным явлениям природы относится способность многих растений выделять лишний азот в составе молекул, воздействующих на нервы и мышцы позвоночных (т.е. на те виды тканей, которые полностью отсутствуют у растений). Алкалоиды представляют собой типичные "отходы" метаболизма растений; их накопление происходит только в легко отделяемых частях растений, таких как кора, листья и плоды. Большинство алкалоидов биологически инертно по отношению к млекопитающим: из 25 алкалоидов опиума только 4 оказывают действие на человека.
Молекулярная структура алкалоидов, используемых в медицине, содержит ряд общих групп атомов. Так, они включают в себя третичную аминогруппу, связанную цепочкой из двух или трёх (реже - четырёх) насыщенных атомов углерода с другой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной) или с ненасыщенным циклом. Такие фрагменты присутствуют в молекулах лобелина, атропина, кокаина, хинина, стрихнина, морфина и др.
Эти сложные молекулы содержат и другие группировки, циклы и заместители, однако их фармакологическое действие несомненно обусловлено наличием общих указанных выше фрагментов, которые могут быть частично включены в состав гетероциклического кольца, например, пиперидина (хотя для активности алкалоидов это значения не имеет). Если в молекуле алкалоидов содержится гидроксильная группа, то она большей частью ацилирована. Молекулярная структура алкалоидов напоминает строение таких активных азотсодержащих агонистов млекопитающих, как ацетилхолин, норадреналин, адреналин и гистамин.
Кроме того, такие же фрагменты входят в состав многих современных фармакодинамических агентов, особенно местных анестетиков, антигистаминных и противорвотных средств, транквилизаторов, и препаратов, во многих случаях заменяющих атропин. Взаимное расположение атомов в этих группировках неслучайно. В 1935 году в ходе исследований фармакодинамической активности соединений, в молекулах которых содержится тот же фрагмент структуры, связанный с различными ненасыщенными ароматическими и гетероароматическими циклами, Fourneau и Bovet были найдены новые и очень важные классы лекарственных препаратов - антигистаминные средства и нейролептики.
Все эти вещества, будь то алкалоиды, нейромедиаторы или современные синтетические препараты, действуют на несколько рецепторов, похожих между собой по химической структуре. При одинаковом специфическом биологическом действии структурное строение соединений, содержащих вышеупомянутые фрагменты, может сильно различаться. Поэтому можно предположить, что наличие этих общих свойств обусловлено способностью данных соединений в некоторых тканях выступать в роли антагонистов ацетилхолина, гистамина и, возможно, адреналина. Это позволяет сделать вывод, что рецепторы позвоночных не обладают столь же высокой специфичностью, как многие ферменты по отношению к их субстрату. Даже если допустить, что рецепторы лишь умеренно специфичны, то и тогда возможно создание специфических лекарственных средств. Для этого следует:
А) сочетать ионные и липофильные свойства различных соединений таким образом, чтобы обеспечить наилучший доступ вещества к его месту действия.
Б) в состав молекул ввести такие блокирующие группировки, которые создавали бы стерические препятствия для взаимодействия с другим рецептором.
В то же время необходимо сохранять максимально простую структуру лекарственного вещества, для того, чтобы по возможности избежать появления побочных эффектов.
Мы предположили основные закономерности и направления в разработке лекарств антигистаминного профиля путём модификации их структуры. Давайте рассмотрим, как использование данных модификаций молекул отразится на фармакологическом действии препаратов.
4. Связь структуры и фармакологического действия антигистаминных препаратов
Группа аминоалкилэфиров
Дифенгидрамина гидрохлорид. Вещество хорошо всасывается при пероральном применении. При первом прохождении только 40-60% вещества остаётся в системе кровообращения не метаболизировавшись. Пиковая концентрация в плазме крови достигается в промежуток времени от 1 до 4 часов.80-85% лекарственного вещества связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения варьируется от 2,5 до 9 часов. Т.к. это вещество оказывает атропиноподобный эффект, его следует назначать с большой осторожностью и под наблюдением у тех лиц, в анамнезе которых есть астма.
Бенадрил. Бендилат. Назначают 25-50 мг 3-4 раза в день. Максимальная суточная доза - 400 мг в день.
В действительности, довольно мало так называемых Н1-антигистаминных препаратов первого поколения считаются антагонистами Асh. И тем не менее, парасимпатическая активность этих средств может рассматриваться как самый главный нежелательный эффект, потому что существенным образом повышает сухость во рту и даёт затруднение при мочеиспускании. А вот их способность снижать секрецию назальной слизи рассматривают как положительный клинический эффект, когда он достигается препаратами против сенной лихорадки или некоторыми "противопростудными" медикаментами.
Антигистаминные вещества могут быть представлены как вещества, имеющие изостерическое отношение к адифенину - спазмолитику, к которому прибавили часть карбонильной группы, чтобы получился сложный эфир.
эфирная связь сложноэфирная группа.
Происхождение же антихолинергической активности этих веществ может быть объяснено, если принять во внимание 2 функциональные группы, а именно эфирную и сложноэфирную, изостеричные друг другу.