Статья: Особенности кишечной моторики и кишечной микрофлоры у детей с синдромом раздраженного кишечника с запором

Инулин с химической точки зрения относится к группе соединений, именуемых фруктанами, представляющих собой линейные полимеры фруктозы со степенью полимеризации более 10. Инулин содержится во многих растениях, в т.ч. в клубнях и корнях артишоков и одуванчиков, в топинамбуре, чесноке, луке, злаках, фруктах. Промышленным источником инулина является корень цикория. Пребиотический эффект инулина связан с тем, что в-связь молекул фруктанов не расщепляется б-глюкозидазами тонкой кишки, в результате чего они достигают толстой кишки, где утилизируются микроорганизмами, в т.ч. бифидобактериями [19].

Биологические эффекты инулина многообразны и связаны как со стимуляцией нормальной кишечной микрофлоры, так и с прямым влиянием на биохимические процессы в кишечнике. Инулин повышает всасывание кальция и магния в толстой кишке, снижает уровень триглицеридов в крови, модулирует секрецию инсулина.

Одним из механизмов, обуславливающих как перечисленные, так и многие другие эффекты, является усиление продукции бутирата кишечной микрофлорой.

Масляная кислота - одна из КЖК и один из основных продуктов бактериального метаболизма. У здоровых людей кишечная продукция масляной кислоты как результат микробного метаболизма в толстой кишке достигает 5 г/день [20].

Масляная кислота является важнейшим энергетическим источником для колоноцитов, но также принимает участие во многих других процессах макроорганизма, в том числе в регуляции кишечной моторики. Основными продуцентами бутирата являются не бифидо- и лактобактерии, а полезные представители других групп бактерий - эубактерии, пептококки, фузобактерии и непатогенные клостридии [21]. Из-за высокого уровня легкодоступных субстратов слепая и восходящая ободочная кишка являются участками самого интенсивного бактериального метаболизма, и здесь образуется максимальная концентрация КЖК, хотя количество бактерий здесь ниже, чем в дистальных отделах [22].

Большинство про- и пребиотиков действуют в проксимальном отделе толстой кишки. И только медленно ферментируемые пребиотики (с большей длиной цепи и разветвленные) способны оказывать частичный эффект на дистальные отделы толстой кишки. С другой стороны, дистальных отделов толстой кишки могут достичь средства в специальной лекарственной форме, например, инулин и масляная кислота в составе Закофалька.

Закофальк (Dr.Falk Pharma, Германия) представляет собой комбинированный пребиотик, в состав которого входят инулин и масляная кислота (в виде бутирата кальция).

Особенностью Закофалька является его лекарственная форма на основе полимерной мультиматриксной системы (NMX™), обеспечивающей постепенное высвобождение действующего начала на протяжении толстой кишки в течение 24 ч [23]. Назначают Закофальк детям старше 12 лет внутрь до еды, не разжевывая по 3-4 табл. в день. Длительность приема не менее 30 дней.

Масляная кислота в составе Закофалька участвует в регуляции и нормализации процессов энергетического снабжения колоноцитов, синтеза липидов мембран, защитного барьера и проницаемости слизистой оболочки толстой кишки, подавления окислительного стресса, воспаления, колоректального канцерогенеза, восстановления водноэлектролитного баланса [24]. В последнее время появились данные о влиянии масляной кислоты на висцеральную чувствительность, что еще больше расширяет возможности ее применения у пациентов в СРК. В двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании S.A.Vanhoutvin с соавт. изучали эффект ректального введения масляной кислоты на висцеральную гиперчувствительность у здоровых добровольцев [25]. Каждый участник исследования ежедневно вводил себе перед сном бутират (50 и 100 ммоль) или физиологический раствор (плацебо) с помощью ректальных клизм. Соответственно, три режима - три периода по одной неделе. Эффект масляной кислоты на боль и дискомфорт, вызванные раздуванием ректального баллона, оценивали по визуальной аналоговой шкале. Результаты исследования показали, что введение масляной кислоты повышало пороги болевой чувствительности и снижало дискомфорт. При этом отмечено, что введение бутирата имело дозозависимый эффект, чем выше была доза бутирата, тем больше снижалась висцеральная чувствительность (табл. 5).

Таблица 5.

Снижение чувствительности к боли и снижение дискомфорта по шкале оценки (в %) при ректальном введении бутирата (по данным [25])

В настоящее время применение масляной кислоты в качестве лекарственного средства для снижения висцеральной чувствительности запатентовано в Евросоюзе.

Таким образом, совокупное действие обоих компонентов приводит к нормализации кишечной микрофлоры, ее метаболизма, висцеральной чувствительности и состояния слизистой оболочки толстой кишки. Показана эффективность Закофалька при СРК у взрослых [26, 27].

На фоне проводимой терапии была отмечена положительная динамика клинических симптомов. У пациентов с СРК-З отмечалась в большинстве случаев нормализация частоты и консистенции стула обычно к концу курса лечения. Среди детей, получавших только Тримедат®, улучшение стула наблюдалось у всех детей, а полная нормализация - у 15 из 18, боли в животе полностью купировались у 17 из 18 детей. Среди детей, получавших только Закофальк, улучшение стула наблюдалось также у всех детей, а полная нормализация у 19 из 24, боли в животе полностью купировались у 20 из 24 детей. Среди детей, получавших Тримедат® и Закофальк, улучшение стула наблюдалась у всех детей, а полная нормализация у 49 из 56, боли в животе полностью купировались у 48 из 56 детей.

На фоне проводимого лечения препаратом тримебутина происходила нормализация средних значений параметров моторики ЖКТ (табл. 1, 2). Все три схемы показали свою эффективность: изучаемые показатели стремились к нормальным значениям (достоверно отличались от исходных) и после завершения курса лечения достоверно не отличались от нормальных значений. В то же время наибольшей эффективностью (хотя и без статистически значимых различий) обладала комбинированная терапия Тримедатом® и Закофальком. Но и схемы с монотерапией были весьма эффективны, а лечение Тримедатом® в большей степени корригировало моторику, по сравнению с Закофальком. При этом в большей степени эффект лечения проявился в отношении моторики желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. Эта закономерность относилась и к показателям относительной мощности, и к коэффициенту ритмичности. Следует отметить, что практически во всех случаях значения показателей после лечения статистически не отличались от нормы. Также обращает внимание не только приближение к норме базальных показателей, но и восстановление постпрандиальной реакции.

Что касается метаболической активности кишечной микрофлоры, тенденция к нормализации также наблюдалась на фоне проводимой терапии. Как и в случае параметров кишечной моторики, наиболее эффективной оказалась комбинированная схема терапии при высокой эффективности применения отдельных препаратов (рис. 5). Во всех случаях наблюдалась направленность к нормализации показателей продукции КЖК. В отличие от результатов исследования моторики, на метаболическую активность кишечной микрофлоры Закофальк оказывал большее воздействие, чем Тримедат®, что является вполне закономерным. Следует отметить, что различия эффективности были не всегда статистически достоверными, хотя общая тенденция прослеживается однозначно. Также важно иметь в виду, что Закофальк разрешен к применению только у детей старше 12 лет.

Рис. 5. Динамика показателей спектра КЖК на фоне проводимого лечения у детей с СРК-З. Тр - лечение Тримедатом, Зак - лечение Закофальком, C2 - уксусная кислота (мг/г), C3 - масляная кислота (мг/г), C4 - пропионовая кислота (мг/г), isoCn - индекс изокислот (ед.), Ai - анаэробный индекс (ед.)

Наши наблюдения подтверждают тесную взаимосвязь состояния кишечного микробиоценоза и моторики, причем связь обоюдно направленную. Наибольшего эффекта от проводимой терапии можно добиться при проведении комбинированной терапии, воздействуя на оба звена, но и парциальная терапия показала высокую эффективность.

На основании проведенного исследования можно сделать вывод о распространенном характере нарушений моторики ЖКТ при СРК-З. Показано, что при этом заболевании нарушается не только моторика толстой кишки, но и верхних отделов пищеварительного тракта. Кроме того, при развитии заболевания замыкается патогенетический порочный круг, связывающий изменения моторики толстой кишки и нарушения кишечного микробиоценоза, возможно, через развитие в стенке кишки воспаления низкой активности. В результате генерализованного нарушения моторики происходит также формирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Исходя из полученных данных, лечение СРК-З у детей целесообразно проводить прокинетиками, действующими на протяжении всего ЖКТ, и пребиотиками.

Как Тримедат®, так и Закофальк показали свою высокую эффективность при монотерапии, однако более выраженный эффект достигается при их комбинированном назначении.

Таким образом, применение как прокинетика тримебутина, так и пребиотика инулина с масляной кислотой приводят к нормализации моторики ЖКТ, спектра КЖК, состава кишечной микрофлоры и улучшению состояния больного.

Литература

1. Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. Douglas A, Drossman (Editor). Degnon Associates. Inc.; 3rd edition. 2006.

2. Piessevaux H, De Winter B, Louis E, Muls V, De Looze D, Pelckmans P. Dyspeptic symptoms in the general population: a factor and cluster analysis of symptom groupings. Neurogastroenterol Motil. 2009;21:378-88.

3. Keohane J, Quigley EM. Functional dyspepsia and nonerosive reflux disease: clinical interactions and their implications. Med Gen Med. 2007;9:31.

4. Corsetti M, Caenepeel P, Fischler B, Janssens J, Tack J. Impact of coexisting irritable bowel syndrome on symptoms and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2004;99:1152-9.

5. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. М., 2003.

6. Ерофеев Н.П., Радченко В.Г., Селиверстов П.В. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия короткоцепочечных жирных кислот в норме и при патологии. СПб., 2012.

7. Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Цимбалова Е.Г., Татьянина О.Ф., Намазова-Баранова Л.С. Возможности кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей. Вопросы диагностики в педиатрии. 2009;(1):42-8.

8. Корниенко Е.А., Дмитриенко М.А., Никулин Ю.А., Филюшкина Е.И., Филюшкин И.П. Применение медицинской техники при функциональной диагностике в гастроэнтерологии. Учебно-методическое пособие. СПб., 2006.

9. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, Santini D, Cogliandro RF, De Giorgio R, et al. Mucosal immune ativat ion in irritable bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms. Am J Gastroenterol. 2009;104:392-400.

10. Lee KJ, Kim YB, Kim JH, Kwon HC, Kim DK, Cho SW. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:689-1694.

11. Gao C, Liu S, Hu HZ, Gao N, Kim GY, Xia Y, et al. Serine proteases excite myenteric neurons through protease-activated receptors in guinea pig small intestine. Gastroenterology. 2002;123:1554-64.

12. Spiller RC. Overlap between irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Dig Dis. 2009;27(1):48-54.

13. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection. Dis Colon Rectum. 1993;36(4):330-6.

14. Roman FJ, Lanet S, Hamon J. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(3):1391-7.

15. Delvaux M, Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J Int Med Res. 1997;25(5):225-46.

16. Schang JC, Muller J, Rico E, Grenier JF. Accelerator effects of Debridat (trimebutine) on duodenal transit. Med Chir Dig. 1982;11(5):371-4.

17. Kountouras J. Efficacy of trimebutine therapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002;49(43):193-7.

18. Dupont C. Effect du Trimebutine dans les colopathies fonctionnelles de l'enfant. Medicine Enfance. 1982;2:6.

19. Roberfroid M, Slavin J. Nondigestible oligosaccharides. Crit Rev Food Sci Nutr. 2000;40(6):461-80.

20. Velazquez OC, Lederer HM, Rombeau JL. Butyrate and the colonocyte. In: Dietary Fiber in Health and Disease. NY: Plenum Press, 1977:123-34.

21. Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, Cummings JH, Franck A, Gibson GR, et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function. Br J Nutr. 1998;80(1):147-71.

22. Macfarlane GT, et al. FEMS Microbiology Ecology. 1992;101:81-8.

23. Spina L. Butyric acid: pharmacological aspects and routes of administration. Digestive and Liver Disease. 2007;1:7-11.

24. Hamer HM. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:104-19.

25. Vahoutvin SA, Troost FJ, Kilkens TO. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil. 2009;21(9):952-76.

26. Scarpellini E. Efficacy of butyrate in the treatment of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Digestive and Liver Disease. 2007;1:19-22.

27. Tarnowski W, et al. Outcome of treatment with butyric acid In irritable bowel syndrome - preliminary report. Gastroenterol Prakt. 2011;1:43-8.