ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Особенности фармакологической коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердцав условиях полиморбидной патологии
Маль Галина Сергеевна,
доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии
Лазурина Людмила Петровна,
доктор биологических наук, зав. кафедрой биологической и химической технологии
Аннотация
В данной работе в сопоставимых группах больных с полиморбидной патологией (ИБС и ОРВИ) и ИБС без признаков вирусной инфекции проведен анализ эффективности фармакотерапии гиперлипидемий при монотерапии ингибиторами ГМГ - КоА редуктазы (розувастатин) в стартовой дозе 10 мг/сут. с дальнейшей титрацией дозы в зависимости от достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности.
Ключевые слова: ИБС, розувастатин, гиперлипидемия, инфекция, фармакотерапия, холестерин.
Abstract
Peculiarities of pharmacological correction of hyperlipidemia in patients with chd in the conditions of polymorbid pathology
Mal G.S. doctor of medical sciences, professor, Head of the Department of Pharmacology FGBOU VO «Kursk State Medical University» of the Ministry of Health ofRussia Lazurina L.P. doctor of Biological Sciences, Head of the Department of Biological and Chemical Technology FGBOU VO «Kursk State Medical University» of the Ministry of Health ofRussia
In this study, in the comparative groups of patients with polymorbid pathology (IHD and ARVI) and IHD without signs of viral infection, the efficacy of pharmacotherapy of hyperlipidemia was tested in monotherapy with inhibitors of HMG-CoA reductase (rosuvastatin) at a starting dose of 10 mg / day. with further titration of the dose depending on the achievement of the target level of low-density lipoprotein cholesterol.
Key words: IHD, rosuvastatin, hyperlipidemia, infection, pharmacotherapy, cholesterol.
Основная часть
Атеросклероз - основная причина повреждения коронарных артерий. На аутопсиях в 92% случаев выявляются атеросклеротические изменения сосудов.
ГЛП является важнейшим патогенетическим звеном атеросклероза артериальных сосудов; причина локализации атеросклеротических бляшек в сосудах головного мозга, сердца, конечностей или в аорте не выяснена. Предположительно, стимулом к развитию стенозирующих бляшек коронарных сосудов служит мышечно - эластическая гиперплазии интимы. Ее выявляют уже в детском возрасте, что позволяет сделать вывод о наследственной предрасположенности к развитию ИБС [6].
Многочисленные исследования свидетельствуют об участии местного и системного воспаления в инициации и прогрессировании атеросклероза и его осложнений. Доказано, что оно сопровождается признаками хронической воспалительной реакции (повышение в сыворотке крови больных уровня С-РБ, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, общего количества лейкоцитов). Источником его может стать инфекция [5].
Воспаление играет особую роль в процессе дестабилизации атеросклероза. Так, выявлено повышение температуры поверхности нестабильных бляшек, коррелирующее с показателями маркеров воспаления [8]. Истончение фиброзной покрышки (менее 65 мкм) и увеличение липидного ядра (более 30% объема бляшки) приводят к разрыву и развитию тромбоза [3]. Пенистые клетки запускают механизмы апоптоза при перегрузке окисленными ЛНП. При гибели клеток и высвобождении их содержимого в экстрацеллюлярное пространство, происходит рост липидного ядра. Оно содержит тканевой фактор, как основной стимулятор синтеза тромбина. Прочность покрышки бляшки связана со скоростью образования и разрушения коллагена. Образование коллагена происходит благодаря клеткам ГМК, а к его разрушению приводят макрофаги.
У больных ИБС персистирует хроническая микст-инфекция, представленная 2-3-мя микроорганизмами, а бляшка выступает как резервуар для них. ОРВИ, протекающие на фоне длительной гипертермии, способствуют модификации геммаглю - тинина вирусов, захвату их макрофагами и проникновению в бляшку. Можно предположить, что активация атеросклероза вызвана не дислипидемией, а антигенными свойствами микробного агента.
Следовательно, внутриклеточная инфекция активирует атеросклеротические изменения и ведет к ухудшению прогноза ИБС. При повышении уровня С-РБ возрастало число приступов стенокардии, снижалась толерантность к физической нагрузке, чаще выявлялась депрессия сегмента ST при суточном мониторировании [7].
Наиболее эффективным гиполипидемическим препаратом служит розувастатин - препарат IV генерации. В исследованиях STELLAR (2003), SOLAR (2007), COMPELL (2006), MERCURY (2006), ORION (2008), JUPITER (2008), LUNAR (2012) доказано, что розувастатин значительно превосходит другие статины по своему гиполипидеми - ческому эффекту. ХС ЛНП на фоне терапии снижается на 52-63% для доз 10 и 40 мг соответственно [4].
Современные исследования сосредоточены на изучении новых свойств розувастатина, а именно, способности торможения и обратного развития атеросклероза, оценке эффективности у лиц с нормальным уровнем холестерина при наличии других «маркеров» повышенного риска [9].
В исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) прием 20 мг/сут. у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза при нормальном ХС и высоком С-РБ, вызывал статистически значимое снижение риска развития осложнений ССЗ на 44% и смертности - на 20% [10].
Анализ многоцентровых исследований применения статинов у больных ИБС доказал, что доза розувастатина 20 мг/сут. является эффективной для предупреждения риска осложнений ССЗ и смертности у больных с высоким уровнем С-РБ [10]. При приеме 40 мг/сут. за 2 года можно достичь обратного развития атеросклеротических изменений сосудов, уменьшения объема бляшки и снижения ХС ЛНП на 53% [1].
Таким образом, представляет интерес изучение течения стабильной стенокардии и состояния липидтранспортной системы при присоединении сопутствующей инфекционной патологии, с внедрением инфекционного агента и индуцирование имеющегося воспалительного процесса.
Целью настоящего исследования стало изучение лекарственного ответа при оценке гиполипиде - мического эффекта розувастатина у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса с первичной изолированной или сочетанной гиперхолестеринемией и в сочетании с острым инфекционным заболеванием (ОРВИ).
В исследование было включено 70 больных ИБС стенокардией напряжения I-II ФК изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией (ГХС), 120 из них - с сопутствующей инфекционной патологией (острая вирусная инфекция).
Первичная ГХС определялась при наличии повышенных показателей липидного обмена и субклинических и клинических признаков атеросклероза. Пациенты с вторичными нарушениями липидного обмена, в процессе выборки и изучения анамнеза болезни были исключены из исследования. Диагноз ИБС и функциональный класс (ФК) стабильной стенокардии подтвержден в соответствии с клинической картиной, результатами вело - эргометрии. У всех пациентов, включенных в исследование, был зафиксирован I-II ФК стенокардии напряжения [2].
Распределение больных исследуемой группы проводилось по функциональному классу стенокардии напряжения и типу ГХС, этиологическому фактору вирусной инфекции, а также по возрасту и гендерным особенностям. Возрастных отличий при проведении фармакотерапии гиперлипидемии ро - зувастатином 10 мг/сут. не было обнаружено. Группа контроля представлена пациентами, страдающими ишемической болезнью сердца (мужчинами и женщинами в постменопаузе), без признаков острой респираторной инфекции, согласно критериям включения. Данная группа была сопоставима с основной по главным стратификационным признакам (пол, возраст, ФК стенокардии).
Фармакотерапия проводилась параллельно во всех подгруппах стартовым препаратом розуваста - тин в дозе 10 мг/сут. и 20 мг/сут., выбранной соответственно рекомендуемой начальной дозе в инструкции по применению препарата.
При не достижении целевого значения ХС ЛНП (1,8 ммоль/л) при фармакотерпии розуваста - тином, пациент переводился на терапию с увеличением дозы в соответствии с рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена.
В соответствии с разработанным дизайном исследование проведено по следующему плану:
1. I визит - включение пациентов с принятием за начальную точку параметров липидного профиля по данным амбулаторной карты, полученных не ранее чем за 1 месяц до госпитализации в инфекционный стационар у больных с признаками острого инфекционного заболевания. Проведение фармакотерапии розувастатином в стартовой дозе 10 мг/сут.
2. II визит (1 день госпитализацации - для больных ОРВИ)
3. III визит (7 день госпитализации - для больных ОРВИ)
4. IV визит (14 день - амбулаторное наблюдение)
5. V визит (4 неделя - амбулаторное наблюдение)
6. VI визит (12 неделя - амбулаторное наблюдение)
На всех осмотрах (в день госпитализации и далее через 1, 2, 4, 12 и 24 недель терапии) проводился общеклинический анализ субъективного и объективного статуса пациента - (I-VI точка исследования); определение липидных показателей крови (ХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ),; C-РБ, определение уровня аминотрансфераз: АЛТ, АСТ, креатинина (I-VI) с целью оценки безопасности лечения; регистрация электрокардиограммы (I-VI точки исследования); проведение велоэргометрии с целью выявления толерантности к физической нагрузке и ФК ИБС (I точка исследования).
На этапе включения при оценке липидного спектра больные показали стабильный уровень ХС, ХС ЛНП и АИ, характерный для липидограммы больных, включенных в исследование при фармакологической коррекции ГЛП розувастатином. Среди больных с изолированной ГХС по полу и возрасту, как и среди больных с сочетанной ГХС статистически значимых различий не выявлено. Однако в группе пациентов с сочетанной ГХС, получавших статины, выявлено достоверное повышение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП и АИ по сравнению с больными с изолированной ГХС.
У больных ИБС на этапе скрининга (I визит) при фармакологической коррекции критерием проявления гиполипидемического эффекта было достижение целевого ХС ЛНП у 67,6% больных, среди них с изолированной ГХС - 38% больных с сочетанной ГХС - 29,6% достигли целевого ХС ЛНП на фоне гиполипидемической терапии розува - статином. Статистически значимых особенностей фармакологической коррекции по достижению целевого уровня ХС ЛНП у больных с учетом гендерных и возрастных отличий не было выявлено. Соответственно, 38% исследуемых с изолированной и 29,6% - с сочетанной ГХС достигли целевого ХС ЛНП при фармакологической коррекции ГЛП ро - зувастатином 10 мг/сут.
На II визите было выявлено, что часть больных была госпитализирована в инфекционный стационар в связи с острой респираторной инфекцией.
После верификации диагноза ОРВИ у 70 больных на II визите, дальнейшее наблюдение проводилось параллельно в двух группах исследуемых больных: по сохранению достигнутого гиполипи - демического эффекта.
Присоединение острого инфекционного заболевания повлекло изменение параметров липидного спектра, что требовало другого подхода к фармакологической коррекции ГЛП у больных ИБС в условиях ОРВИ.
В соответствии с дизайном исследования фармакологическая коррекция осуществлялась параллельно в 2-х группах стартовым препаратом розува - статин 10 мг/сут. с последующим увеличением дозы розувастатина у пациентов, не достигших целевых значений по показателю ХС ЛНП (1,8 ммоль/л). В связи с этим описание результатов проводилось, начиная с монотерапии статином IV поколения от момента включения до 12 недели исследования.
При фармакологической коррекции ГЛП розувастатином 10 мг/сут. на II визите (при присоединении вирусной инфекции) получено повышение параметров липидтранспортной системы (ХС, ХС ЛНП и АИ) соответственно у больных с изолированной ГХС в сравнении с амбулаторным этапом наблюдения как у мужчин, так и у женщин.
Дестабилизация течения ИБС
характеризовалась повышением ХС, ХС ЛНП и АИ на II визите у больных с сочетанной ГХС при фармакологической коррекции розувастатином 10 мг/сут. Проявлением дестабилизации течения ИБС при присоединении ОРВИ стало изменение параметров липидного профиля с нивелированием ранее достигнутого целевого ХС ЛНП при выбранной стандартной дозе розувастатина 10 мг/сут., что потребовало титрации используемой дозы для осуществления фармакологической коррекции ГЛП.
Потеря достигнутого целевого уровня зафиксирована у 6% больных с изолированой ГХС с 38% до 32% соответственно. У больных ИБС с ОРВИ с сочетанной ГХС на II визите проявлением дестабилизации течения ИБС было достижение целевого ХС ЛНП у 24% больных в сравнении с 29,6% на I визите.
24% больных ИБС с сочетанной ГХС в 1-й день инфекционного заболевания при фармакологической коррекции розувастатином 10 мг/сут. достигли целевого ХС ЛНП; 5,6% пациентов потеряли исходный достигнутый уровень по сравнению с I визитом.
При верификации острого инфекционного заболевания у больных, госпитализированных в инфекционный стационар, были диагностированы следующие возбудители: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус гриппа A и C. pneumonia. Вирусологический спектр составили: ЦМВ - 29,1%, грипп А - 40,1%, C. pneumonia - 30,8%.
Фармакологическая коррекция ГЛП розува - статином 10 мг/сут. привела к достижению целевого ХС ЛНП при динамическом наблюдении у больных с сопутствующей патологией (ИБС+ОРВИ) у 47% больных (III визит), что мотивировало увеличение дозы до 20 мг/сут. Далее на последующих точках наблюдения было получено достижение целевого холестерина у 50% (IV визит), 56% (V визит) и 62% больных (VI визит) при сочетанной ГХС. При изолированной ГХС достижение целевого уровня составило 52% больных (III визит), 56% больных (IV визит), 60% больных (V визит) и 64% больных (VI визит) соответственно.