Статья: Оценка связи биохимических маркеров костного ремоделирования с расчетным 10-летним риском переломов по FRAX у женщин с ревматоидным артритом

Оценка связи биохимических маркеров костного ремоделирования с расчетным 10-летним риском переломов по FRAX у женщин с ревматоидным артритом

Зборовская И.А., Александров А.В., Османова Г.Я.,

Александров В.А., Коренская Е.Г., Александрова Н.В.

Цель исследования: оценка связи уровня сывороточных маркеров костного ремоделирования у больных ревматоидным артритом (РА) с предполагаемым 10-летним риском остеопоротических переломов, установленным с помощью FRAX. 40 женщинам в постменопаузе с достоверным РА были проведены остеоденситометрия на аппарате «LUNAR DPX» (GE, США) и оценка 10-летней вероятности перелома по результатам индекса FRAX (российская версия). Иммуноферментный метод был использован при определении N-терминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP), С-концевого телопептида коллагена 1-го типа (СТХ) и ангиопоэтин-подобного белка 3-го типа (АППБ3) в сыворотке крови. Уровни АППБ3, в отличие от P1NP и CTX, коррелировали с более высоким 10-летним риском переломов бедра (FRAX:HF) (p=0,018) и более высоким 10-летним риском больших остеопоротических переломов (FRAX:MOF) (p=0,029). В группе больных РА (n=23) с высоким уровнем АППБ3 (>445 нг/мл) наблюдали более высокий риск переломов бедра (р=0,023), но не переломов позвонков (p>0,1). Регрессионный анализ связи между исследуемыми маркерами и показателями FRAX у пациенток с РА продемонстрировал, что только уровень сывороточного АППБ3 мог достоверно предсказать значение 10летнего риска переломов в соответствии со шкалой FRAX: для FRAX:MOF коэффициент регрессии b=0,335 (p=0,007), для FRAX:HF b=0,147 (p=0,004). Выводы: определение сывороточного АППБ3 у женщин с РА в постменопаузе может дополнить данные по шкале FRAX путем прогнозирования клинической подгруппы пациенток с высоким риском развития остеопоротических переломов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, ангиопоэтин-подобный белок 3-го типа, FRAX.

Correlation of bone remodeling biochemical markers with the calculated 10-year FRAX fracture risk in women with rheumatoid arthritis

Zborovskaya ЕА., Aleksandrov А/V., Osmanova G.Ya., Aleksandrov V.A., Korenskaya E.G., Aleksandrova N.V.

Purpose of the study: to evaluate the association of serum markers of bone remodeling in patients with rheumatoid arthritis (RA) with the predicted 10-year risk of osteoporotic fractures determined by FRAX. 40 postmenopausal women with reliable RA underwent osteodensitometry (DXA) on LUNAR DPX (GE, USA) and evaluation of 10-year probability of fracture according to FRAX index results (Russian version). The immunoassay method was used in the determination of N-terminal procollagen propeptide type 1 (P1NP), C- terminal collagen telopeptide type 1 (CTX), and angiopoietin-like protein type 3 (ANGPTL3) in serum. In contrast to P1NP and CTX, AnGpTL3 levels correlated with a higher 10-year risk of hip fracture (FRAX:HF) (p=0.018) and a higher 10-year risk of major osteoporotic fractures (FRAX:MOF) (p=0.029). The group of RA patients (n=23) with high levels of ANGPTL3 (>445 ng/mL) had a higher risk of hip fractures (p=0.023), but not vertebral fractures (p>0.1). Regression analysis of the association between the studied markers and FRAX scores in RA patients demonstrated that only serum ANGPTL3 level could reliably predict 10-year fracture risk according to the FRAX scale: for FRAX:MOF the regression coefficient b=0.335 (p=0.007), for FRAX:HF b=0.147 (p=0.004). Conclusions: determination of serum ANGPTL3 in postmenopausal women with RA can supplement FRAX data by predicting a clinical subgroup of patients at high risk for osteoporotic fractures.

Keywords: rheumatoid arthritis, angiopoietin-like protein type 3, FRAX.

Введение

Ввиду широкой распространенности остеопороза (ОП) и связанных с ним низкоэнергетических переломов у пациентов с ревматоидным артритом (РА) определение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) является обязательным у данной категории больных. Золотым стандартом диагностики ОП остается измерение МПКТ с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) [1]. Дополнительным инструментом оценки риска развития остеопоротических переломов, вероятность которых значительно увеличивается при РА по сравнению со здоровым населением [2], является алгоритм FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), позволяющий рассчитать вероятность возникновения остеопоретических переломов в ближайшие 10 лет.

Ряд сывороточных биомаркеров, связанных с развитием ОП, использовались для измерения скорости процессов ремоделирования костной ткани при РА [1, 3, 4], но данных о связи между маркерами костного метаболизма и показателями FRAX у пациентов с РА в настоящий момент недостаточно. Согласно национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ОП (2021 г.) [5], рассматривается ряд основных биохимических маркеров костного ремоделирования, которые наиболее оправданно определять в клинической практике. Среди них маркер костеобразования N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа (P1NP) и маркер костной резорбции С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (P-cross laps, СТХ) считаются наиболее стабильными и характеризуются хорошей воспроизводимостью [4, 6]. Поэтому Международный фонд остеопороза (IOF) и Международная федерация клинической химии (IFCC) рекомендовали использование сывороточных P1NP и CTX в качестве эталонных маркеров костного метаболизма.

Ангиопоэтиноподобный белок 3-го типа (АППБ3), который в основном экспрессируется в печени и регулируется многочисленными посттрансляционными модификациями, играет критическую роль как в биологических процессах, таких как метаболизм липидов или ангиогенез, так и в многообразных патологических изменениях [ 7], но возможная роль данного белка в развитии остеопоротических нарушений в настоящий момент не изучена.

Цель исследования: оценка связи уровня сывороточных маркеров костного ремоделирования у больных РА с предполагаемым 10-летним риском остеопоротических переломов, установленным с помощью FRAX.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 40 женщин в постменопаузе с достоверным диагнозом РА, соответствующим критериям АСК/EULAR 2010 г. Пациенты были исключены, если они получали антирезорбтивные препараты в период не менее 2 лет до исследования, суточную дозу глюкокортикоидов >15 мг или лечение биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание (b-DMARD), а также были исключены пациенты с резко сниженной скоростью клубочковой фильтрации (< 29 мл/мин/1,73 м²), заболеваниями печени и переломами костей в течение последних 12 месяцев.

Уровни основных биохимических маркеров костного ремоделирования были изучены иммуноферментным методом с помощью коммерческих диагностических систем: N- терминальный пропептид проколлагена 1-го типа (P1NP) в сыворотке крови («Procollagen I N-Terminal Propeptide (P1NP)», Cloud-Clone Corp., PRC), С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (P-cross laps, СТХ) в сыворотке крови («Serum CrossLaps ELISA», Immunodiagnostic Systems Ltd (IDS Ltd), USA). Уровни ангиопоэтин-подобного белка 3-го типа измеряли в сыворотке крови с использованием иммуноферментной тест-системы «Human Angiopoietin- like Protein 3 ELISA» (Bio Vendor, Czech Republic).

Всем больным РА была проведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA - dual-energy X-ray absorptiometry) на остеоденситометре «LUNAR DPX» (GE, США) по стандартной программе (позвоночник в зоне L1-4 и проксимальный отдел бедренной кости). Диагностику остеопоротических проявлений (МПКТ в г/см² при сравнении с референтной базой) осуществляли по Т-критерию в соответствии с рекомендациями Международного общества клинической денситометрии и национальных руководств по диагностике ОП [5]. Диагноз «остеопороз» выставлялся на основании сводных данных по результатам денситометрии, оценке клинических проявлений заболевания и собранного анамнеза. В качестве инструмента при оценке 10-летней вероятности перелома (с использованием общей МПК тазобедренного сустава) был использован онлайн-калькулятор по подсчету индекса FRAX (российская версия). При заполнении анкет собирали следующие данные: возраст, пол, вес, рост, индекс массы тела, предшествующий нетравматический перелом, анамнез перелома бедра у родителей, текущее курение и употребление алкоголя, использование кортикостероидов.

Статистический анализ: качественные переменные были выражены как частоты (%), а количественные переменные - как медиана и нижний/верхний квартиль Me[LQ;UQ]; сравнение пропорций между исследуемыми группами было проанализировано с использованием критерия хи-квадрат (х²); сравнение средних значений между исследуемыми группами проводили с использованием дисперсионного анализа Крускала-Уоллиса (Kruskal- Wallis ANOVA H-test); корреляции между исследуемыми показателями рассчитывали с помощью корреляционного теста Спирмена (rs). Статистическая значимость была установлена при значении р<0,05. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения «Statistica 10.0» (StatSoft Inc., USA).

сывороточный маркер ревматоидный артрит

Результаты исследования и их обсуждение

Представленные в данном исследовании женщины с РА (n=40) имели средний возраст 54,4 [49,2; 64,2] года, показатель активности DAS28 3,62 [2,92; 4,17] балла, длительность заболевания 13,5 [3,5; 15,5] года, индекс массы тела (ИМТ) 28,2 [24,3; 32,6] балла. Все пациентки находились в постменопаузе, причем ранняя менопауза (до 40 лет) или аменорея более года, не связанная с беременностью, были отмечены по данным анамнеза в 12,5% случаев. Диагноз остеопороза был ранее выставлен у 14 (35%) (по данным анамнеза), а по результатам данного исследования ОП верифицирован у 18 (45%) пациенток.

Распространенность остеопоротических изменений (Т-критерий < -2,5 SD) тазобедренного сустава составила 20% (n=8), поясничного отдела позвоночника - 22,5% (n=9).

При определении сывороточных маркеров костного ремоделирования у больных РА показатель среднего межквартильного диапазона для P1NP составил 46,1 [41,6; 57,7] пг/мл, для CTX - 0,57 [0,39; 0,84] нг/мл, для АППБ3 -667 [426; 865] нг/мл.

Уровни P1NP в сыворотке крови положительно коррелировали с показателями СОЭ по Панченкову (rs=0,42, n=31, p=0,02) и РФ (ИФА-метод) (rs=0,46, n=40, p=0,003). CTX имел отрицательную корреляцию с уровнями СРБ (ИФА-метод) (rs= -0,51, n=40, p<0,001). Уровни АППБ3 коррелировали с уровнями глюкозы крови (ИФА-метод) (rs=0,37, n=40, p=0,018) и СРБ (ИФА-метод) (rs=0,33, n=40, p=0,038). Все представленные маркеры не имели значимой корреляции между собой.

При обработке данных, полученных при помощи инструмента оценки риска переломов - FRAX у пациенток с РА (на основании значений индивидуальной 10-летней вероятности основных патологических переломов у пациента соответствующего возраста), были получены следующие результаты: 28 (70%) человек - с высоким риском больших остеопоротических переломов, 12 (30%) человек - с высоким риском перелома бедра.

В таблице 1 показаны корреляции между концентрациями сывороточных биомаркеров (P1NP, CTX и АППБ3) и 10-летним риском переломов в соответствии со шкалой FRAX: уровни АППБ3 коррелировали с более высоким 10-летним риском переломов бедра (рис.) и более высоким 10-летним риском больших остеопоротических переломов, причем в последнем случае данная связь была выраженной только в группе пациентов с высокими значениями АППБ3 (>445 нг/мл) (rs=0,47, n=23, p<0,022).

Таблица 1

Корреляции между концентрациями сывороточных P1NP, CTX, АППБ3 и 10-летним риском крупных остеопоротических переломов (MOF) и переломов бедра (HF) по FRAX

Примечание: FRAX:MOF - Major Osteoporotic Fracture, 10-летний риск больших остеопоротических переломов по FRAX; FRAX:HF - Hip Fracture, 10-летний риск переломов бедра по FRAX; P1NP - N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; СТХ - С-концевой телопептид коллагена 1-го типа; АППБ3 - ангиопоэтин- подобный белок 3-го типа; rs - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность.

Корреляция между 10-летним риском переломов бедра (оценка FRAX с учетом МПК) с уровнями АППБ 3-го типа в сыворотке крови пациенток с РА

Мы не обнаружили статистически значимой корреляции между показателями FRAX для 10-летней вероятности больших остеопоротических переломов (MOF) и 10-летней вероятности перелома бедра (HF) с показателями P1NP и CTX в сыворотке крови больных РА, хотя имеются доказательства связи данных маркеров и с последующими переломами, и с изменениями МПК [6, 8]. По-видимому, на полученные результаты значимое влияние могли оказать ряд факторов, такие как однородность используемой выборки (женщины в менопаузе), преимущественно длительное течение РА, умеренная активность заболевания, влияние дозы пероральных или парентеральных кортикостероидов и, в целом, относительно ограниченный контингент обследованных лиц.

В зависимости от уровня АППБ3 в сыворотке крови больных РА были сформированы 2 подгруппы: 1-я (42,5%) - с «низким» уровнем АППБ3 (<445 нг/мл, в пределах нормы); 2-я (57,5%) - с «высоким» уровнем АППБ3 (>445 нг/мл, выше M±3SD показателей нормального диапазона). Не было обнаружено статистически достоверной разницы между 1-й и 2-й подгруппами в отношении возраста, длительности заболевания, показателя активности DAS28, ИМТ, значений СОЭ, РФ, антител к циклическому цитруллинированному пептиду и СРБ. В группе больных РА с «высоким» уровнем АППБ3 наблюдали более высокий риск переломов бедра (Mann-Whitney U-test, р=0,023), но не переломов позвонков (Mann-Whitney U-test, р=0,14) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели 10-летнего риска переломов в соответствии со шкалой FRAX у больных РА с различным уровнем сывороточного АППБ3 (нг/мл)

Примечание: n - количество больных РА; Me[LQ;UQ] - медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]; FRAX:MOF - Major Osteoporotic Fracture, 10-летний риск больших остеопоротических переломов по FRAX;

FRAX:HF - Hip Fracture, 10-летний риск переломов бедра по FRAX; АППБ3 - ангиопоэтин-подобный белок 3го типа; р - достоверность.

Ангиопоэтин-подобные белки могут выступать в качестве индикаторов патологических процессов, связанных с хроническим ревматоидным воспалением и развитием остеопороза [9]. Y. Wang и соавт. показали, что специфическая адсорбция АППБ3 на гидроксиапатите индуцирует остеокондуктивность за счет усиления прикрепления и распространения остеобластов [10].