Развитие фиброза у пациентов с ГЭРБ
Подчас клиницисты отмечают, что, несмотря на непродолжительное и малосимптомное течение ГЭРБ, достаточно быстро развивается стриктура пищевода, в основе которой лежат процессы фиброгенеза. При фиброзировании происходит чрезмерное накопление мезенхимальных клеток и экстраклеточного матрикса. На настоящий момент патофизиология фиброза в пищеводе ясна не до конца. Предполагают, что запускающим механизмом служит повреждение эпителия в ответ на патологический рефлюктат, что приводит к пролиферации и активации фибробластов и осаждению экстраклеточного матрикса. Основными клетками, участвующими в фиброгенезе, являются мезенхимальные клетки, выступающие источником коллагена и фибронектина.
Мезенхимальные клетки могут дифференцироваться в три взаимосвязанных типа клеток -- фибробласты, миофибробласты и гладкомышечные клетки. Фибробласты активируются у пациентов с ГЭРБ в ответ на выброс ИЛ-6, ИЛ-8 и PAF [17] и при прямом контакте с воспалительными клетками -- Т-лимфоцитами, эозинофилами и тучными клетками [41]. Хроническое воспаление, имеющее место у больных ГЭРБ, также ускоряет фиброгенез [14] (рис. 2).
Рис. 2. Модель развития фиброза у пациентов с ГЭРБ (адаптировано из Rieder F. и соавт. [32]
Воспаление и канцерогенез
Заболеваемость аденокарциномой пищевода за последнюю декаду увеличивалась практически в 6 раз. При этом 5-летняя выживаемость при локальной распространенности процесса не превышает 20%, что делает это заболевание жизнеугрожающим [31]. У пациентов с пищеводом Баррета, который является осложнением ГЭРБ и предраковым состоянием, отмечается, по данным клинических исследований, 30-кратное повышение риска развития аденокарциномы [28].
Учитывая высокую актуальность проблемы пищевода Баррета, ученые всего мира направляют усилия на поиск способов, которые помогут замедлить развитие дисплазии и аденокарциномы у таких больных. Одно из последних крупных многоцентровых исследований в этой области, проведенное F. Kastelein и соавт. и включавшее 540 пациентов с пищеводом Баррета, продемонстрировало, что применение ИПП ассоциировано со снижением на 75% риска неопластической прогрессии независимо от возраста, пола пациентов, длины пищевода Баррета, наличия эзофагита, гистологической картины и использования других лекарственных препаратов [21]. При этом применение ИПП уменьшало риск неопластической прогрессии до следующих показателей в зависимости от назначаемого препарата: омепразол 0,29 (0,08-1,10), эзомепразол 0,30 (0,08-1,12), Париет 0,10 (0,02-0,49), пантопразол 0,12 (0,02-0,65), лансопразол 1,01 (0,21-4,86). Результаты анализа наглядно показывают преимущества Париета перед другими представителями ИПП. Авторы публикации подчеркнули, что несмотря на то, что длительный прием ИПП сопряжен со значительными расходами, сегодня это единственный эффективный способ предотвращения дисплазии и аденокарциномы у больных с пищеводом Баррета, помогающий избежать дорогостоящей эндоскопической резекции слизистой оболочки, абляции и других хирургических вмешательств [3].
Возвращаясь к вопросу о воспалении, которое играет ключевую роль в канцерогенезе, необходимо отметить два различных механизма его запуска: первый реализуется через гиперпродукцию воспалительных медиаторов и активных форм кислорода иммунными клетками, второй -- через усиление репаративных процессов в пищеводном эпителии (рис. 3).
Рис. 3. Механизм воспалительно-индуцированного канцерогенеза при ГЭРБ (адаптировано из Rieder F. и соавт. [14]
На животных моделях доказано, что воспаление при ГЭРБ индуцирует оксидативный стресс, в процессе которого происходит нарушение метилирования ДНК, появляется генетическая нестабильность, что является предиктором развития аденокарциномы [36].
В основе усиленных регенеративных процессов в эпителии пищевода могут лежать соматические мутации, происходящие в результате нерасхождения хромосом во время деления и низкой способности ДНК к репарации [20]. Повышение пролиферации клеток приводит к учащению репликативных ошибок и усиленному делению клеток, которое может стать на конечных этапах неуправляемым.
Необходимо отметить, что полиморфизм гена IL-1ra, который чаще обнаруживается у пациентов с пищеводом Баррета или аденокарциномой по сравнению с больными с эрозивным эзофагитом, сопровождается повышенной продукцией ИЛ-1в, который, как было отмечено ранее, является основным медиатором воспаления [27].
У пациентов с пищеводом Баррета даже несмотря на терапию ИПП преобладает Th2-иммунный ответ, что приводит к усиленной продукции ИЛ-4 и ИЛ-10 [13]. По данным предыдущих исследований, было показано, что полиморфизм гена ИЛ-10, приводящий к гиперпродукции указанного цитокина, в 2 раза чаще встречается у больных с пищеводом Баррета и аденокарциномой, чем с эзофагитом [27].
гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь
Заключение
На настоящий момент становится ясно, что только низкой приверженностью пациентов к лечению ИПП, наличием полиморфизма изофермента CYP2C19 цитохрома Р450 и другими известными причинами нельзя объяснить растущее число больных с рефрактерной ГЭРБ. Поэтому изучение заболевания на клеточном и тканевом уровнях в зависимости от типа повреждающего рефлюктата может помочь открыть новые механизмы формирования рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и повысить в дальнейшем эффективность ее лечения.
Список литературы
1. Маев И.В., Вьючкова Е.С., Щекина М.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - болезнь XXI века. Лечащий врач 2004; 4:10-4.
1. Mayev I.V., Vyuchkova Ye.S., Schekina M.I. Gastroesophageal reflux disease - a disease of XXI century. Lechaschy vrach 2004; 4:10-4.
2. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение: Автореф дис ... д-ра мед наук. М., 2008. 48 с.
2. Trukhmanov A.S. Gastroesophageal reflux disease: clinical variants, prognosis, treatment: Author's abstract. PhD degree thesis. М., 2008. 48 p.
3. Трухманов А.С., Джахая Н.Л., Кайбышева В.О., Сторонова О.А. Новые аспекты рекомендаций по лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Гастроэнтерол гепатол 2013; 1(4):1-9.
3. Trukhmanov A.S., Dzhahaya N.L., Kaybysheva V.O., Storonova O.A. New aspects of guidelines on treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol gepatol 2013; 1(4):1-9.
4. Шептулин А.А. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2010; 20 (6):81-5.
4. Sheptulin A.A. Modern options and prospects of treatment of resistant forms of gastroesophageal reflux disease. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2010; 20(6):81-5.
5. Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W., et al. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (suppl. 1):59-67.
6. Cheng L., Cao W., Behar J., Fiocchi C., Biancani P., Harnett K.M. Acid-induced release of platelet-activating factor by human esophageal mucosa induces inflammatory mediators in circular smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther 2006; 319:117-26.
7. Cheng L., Cao W., Fiocchi C., Behar J., Biancani P., Harnett K.M. In vitro model of acute esophagitis in the cat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:860-9.
8. Cheng L., de la Monte S., Ma J., Hong J., Tong M., Cao W., Behar J., Biancani P., Harnett K.M. HCl-activated neural and epithelial vanilloid receptors (TRPV1) in cat esophageal mucosa. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 297:13-4.
9. Cheng L., Harnett K.M., Cao W., Liu F., Behar J., Fiocchi C., Biancani P. Hydrogen peroxide reduces lower esophageal sphincter tone in human esophagitis. Gastroenterology 2005; 129:1675-85.
10. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2013; 19 (39):6529-35.
11. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014; 63 (6):871-8.
12. Fiocchi C. Intestinal inflammation: a complex interplay of immune and nonimmune cell interactions. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1997; 273:769-75.
13. Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott M., Saeed I.T., Burnham W.R., Farthing M.J. Diversity in the esophageal phenotypic response to gastroesophageal reflux: immunological determinants. Gut 2002; 50:451-9.
14. Rieder F., Biancani P., Harnett K., Yerian L., Falk G.W. Inflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease: impact on esophageal motility, fibrosis, and carcinogenesis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 298:571-81.
15. Fu X., Beer D.G., Behar J., Wands J., Lambeth D., Cao W. cAMP-response element-binding protein mediates acid-induced NADPH oxidase NOX5-S expression in Barrett esophageal adenocarcinoma cells. J Biol Chem 2006; 281:20368-82.
16. Furuta, et al. Effect of cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Clin Pharmacol Ther 2002; 72 (4):453-60.
17. Hernandez-Quintero M., Kuri-Harcuch W., Gonzalez Robles A., Castro-Munozledo F. Interleukin-6 promotes human epidermal keratinocyte proliferation and keratin cytoskeleton reorganization in culture. Cell Tissue Res 2006; 325:77-90.
18. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (suppl. 3):27-36.
19. Isomoto H., Inoue K., Kohno S. Interleukin-8 levels in esophageal mucosa and long-term clinical outcome of patients with reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol 2007; 42:410-1.
20. Itzkowitz S.H., Yio X. Inflammation and cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287:7-17.
21. Kastelein F., Spaander M.C., Steyerberg E.W., et al. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett's esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (4):382-8.
22. Ken Ariizumi, et al. Therapeutic effects of 10 mg/ day rabeprazole administration on reflux esophagitis was not influenced by the CYP2C19 polymorphism. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21:1428-34.
23. Kohata Y., Fujiwara Y., Machida H., Okazaki H., Yamagami H., Tanigawa T., Watanabe K., Watanabe T, Tominaga K., Wei M., Wanibuchi H., Arakawa T. Role of Th-2 cytokines in the development of Barrett's esophagus in rats. J Gastroenterol 2011; 46 (7):883-93.
24. Kuo C.H., et al. Rabeprazole Can Overcome the Impact of CYP2C19 polymorphism on quadruple therapy. Helicobacter 2010; 15 (4):265-72.
25. McInnes I.B., Liew F.Y. Cytokine networks - towards new therapies for rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2005; 1:31-9.
26. Ogawa R., Echizen H. Drug-drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8):509-33.
27. O'Riordan J.M., Abdel-Latif M.M., Ravi N., McNa-mara D., Byrne P.J., McDonald G.S., Keeling P.W., Kelleher D., Reynolds J.V. Proin flam matory cytokine and nuclear factor kappa-B expression along the inflam-mation-metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Gastroenterol 2005; 100:1257-64.