Новый взгляд на проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы
Ю.В. Евсютина, А.С. Трухманов
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
ГБОУ ВПО «Первый Московский
государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова»
Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Цель обзора. Представить современные данные о причинах развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы (ИПП).
Основные положения. Распространенность ГЭРБ достигает 20-30% в популяции, при этом примерно 40-50% пациентов не отвечают на стандартную терапию ИПП. При ГЭРБ происходит нарушение иммунного ответа в виде дисбаланса между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета, что может быть детерминировано как фенотипом макрофагов (М1 или М2), так и другими иммунными и неиммунными клетками.
Заключение. На настоящий момент становится ясно, что только низкой приверженностью пациентов к лечению ИПП, наличием полиморфизма изофермента CYP2C19 цитохрома Р450 и другими известными причинами нельзя объяснить растущее число больных с рефрактерной ГЭРБ. Поэтому изучение заболевания на клеточном и тканевом уровнях в зависимости от типа повреждающего рефлюктата может помочь открыть новые механизмы формирования рефрактерной ГЭРБ и повысить в дальнейшем эффективность ее лечения.
Ключевые слова: рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, цитокины, иммунный ответ.
New opinion on the issue of proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease
Yu. V. Yevsyutina, A. S. Trukhmanov
Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university», Moscow, Russian Federation
The aim of review. To present up-to-date data on the causes of proton pump inhibitor-refractory gastro-esophageal reflux disease (GERD) development.
Summary. The prevalence of GERD reaches 20-30% of population, and approximately 40-50% of patients do not respond to standard treatment by proton pump inhibitors (PPI). There is a disorder of the immune response as a disbalance between cellular and humoral components of immunity at GERD, that can be determined as phenotype of macrophages (М1 or М2), and other immune and non-immune cells.
Conclusion. For the present moment it becomes clear, that low compliance of patients to PPI treatment, cytochrome Р450 isoenzyme CYP2C19 polymorphism and other known reasons are unable to explain growing number of refractory GERD cases. Therefore, studying of disease at cellular and tissue levels in relation to type of refluxate can disclose new mechanisms of refractory GERD and to increase treatment efficacy.
Key words: refractory gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, cytokines, immune response.
Евсютина Юлия Викторовна - аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: uselina@mail.ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Yevsyutina Yuliya V -- post-graduate student, Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university». Contact information: uselina@mail.ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld 1. Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university»
Трухманов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1. Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Trukhmanov Aleksander S -- MD, PhD, professor, Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university». Contact information: 119991, Moscow, Pogodinskaya street, 1, bld 1. Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university»
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), согласно Монреальскому определению, представляет собой состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает тревожащие симптомы и/или осложнения [38]. На настоящий момент выделяют две основные формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: неэрозивная рефлюксная болезнь и эрозивный эзофагит [29].
ГЭРБ является одной из самых распространенных патологий и по данным последних эпидемиологических исследований ее клинические и эндоскопические признаки можно выявить у 18,1-27,8% жителей Северной Америки, 8,8- 25,95% -- Европы, 2,5-7,8% -- Восточной Азии, 8,7-33,1% -- Средней Азии, 11,6% -- Австралии и 23,0% -- Южной Америки [11]. В Российской Федерации эти показатели достигают 11-15% [1]. Заболеваемость за последние 15 лет значительно возросла и составляет сегодня 5 на 1000 населения в год, что позволяет назвать ГЭРБ «болезнью XXI века» [11].
Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, в данной проблеме остается очень много нерешенных вопросов, главными из которых являются выявление пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью, встречающейся в 50-60% случаев у больных, которых периодически или постоянно беспокоит изжога, но отсутствуют эндоскопические признаки эзофагита, и пациентов с рефрактерным течением ГЭРБ, у которых проводимая терапия не только не приводит к улучшению клинической и эндоскопической картины, а наоборот, характеризуется прогрессированием болезни и ведет к появлению эрозий, язв пищевода и таких осложнений, как пептическая стриктура пищевода, кровотечения и пищевод Баррета, который относится к предраковым заболеваниям [2].
После установления зависимости заживления эрозивных поражений слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ от продолжительности повышения внутрипищеводного рН в течение суток (правило Белла) и обнаружения способности ингибиторов протонной помпы (ИПП) поддерживать необходимую длительность повышения рН в пищеводе (>4) [5] создалось впечатление, что все проблемы, связанные с лечением рассматриваемого заболевания, успешно устранены. Были определены требуемая продолжительность лечения и дозы ИПП, обеспечивающие достижение клинического и эндоскопического эффектов при лечении ГЭРБ [4].
Однако делать такие оптимистичные выводы оказалось преждевременным, ведь по данным последних публикаций число больных, не ответивших на стандартную дозу ИПП (1 раз в день в течение 8 нед) частично или полностью (рефрактерные пациенты), составляет 40-50% [10].
Долгое время основными механизмами, которые рассматривались в качестве причин рефрактерного течения ГЭРБ, являлись: недостаточная приверженность больных к лечению (включая высокую стоимость терапии), появление «ночных кислотных прорывов» (снижение рН в пищеводе <4 в ночные часы на период более 1 ч), наличие генетически детерминированного полиморфизма изоферментов CYP2C19 и CYP3А4 цитохрома Р450, что определяет способность метаболизировать ИПП быстро или медленно (выраженность эффекта от приема антисекреторных препаратов у «быстрых метаболизаторов» оказывается в среднем в 5 раз ниже, чем у «медленных»).
Вместе с тем стоит принять во внимание, что фармакокинетические свойства различных ИПП (AUC, Cmax, период полувыведения) не одинаковы у медленных и быстрых метаболизаторов. В частности, биодоступность (которую отражает AUC) заметно изменяется у лиц, которые являются гомозиготными носителями мутантного гена CYP2C19 (медленные метаболизаторы), по сравнению с теми, кто представляет собой гетерозиготных носителей мутантного гена и гомозиготных носителей дикого гена CYP2C19 с высокой активностью (быстрые метаболизаторы) [34]. Соотношение AUC для быстрых и медленных метаболизаторов составляет 1,0-6,3 для омепразола, 1,0-4,7 для лансопразола, 1,0-6,0 для пантопразола, 1,0-1,8 для Париета (оригинального рабепразола) [26].
Представленные данные свидетельствуют о наименьшем влиянии полиморфизма CYP2C19 на метаболизм Париета, что важно при невозможности рутинного генетического тестирования всех пациентов перед началом терапии ИПП, особенно учитывая, что в европейской популяции более 50% населения -- быстрые метаболизаторы [18]. Такое свойство Париета обеспечивает ему и лучшую клиническую эффективность у быстрых метаболизаторов, что было показано в нескольких исследованиях. Так, в полугодовом исследовании по поддержанию ремиссии ГЭРБ Париет 10 мг был в 5 раз эффективнее омепразола 20 мг и в 6 раз лансопразола 15 мг в предотвращении рецидива [33]. В 8-недельном исследовании по купированию эрозивного эзофагита с применением Париета (20 мг) продемонстрировано отсутствие различий в заживлении эрозий у быстрых и медленных метаболизаторов, тогда как с помощью лансопразола устранение эрозивного дефекта наблюдалось почти в 2 раза чаще у медленных метаболизаторов, чем у быстрых [16, 22]. В исследовании по эрадикации Helicobacter pylori, учитывавшем тип метаболизма, схема с Париетом оказалась эффективнее схемы с эзомепразолом, а быстрый тип метаболизма и применение комбинации с эзомепразолом были названы предикторами неудачной эрадикации [24].
С внедрением в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть не только кислым, но и желчным и смешанным, что может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП, которые, согласно клиническим рекомендациям (Российская гастроэнтерологическая ассоциация, American Gastroenterology Association, World Gastroenterology Organization), составляют основу терапии ГЭРБ [29].
Совсем недавно проблема рефрактерного течения болезни стала рассматриваться на тканевом и клеточном уровнях с акцентом на изучении повреждения слизистой оболочки пищевода в зависимости от характера рефлюктата (кислого, желчного или смешанного).
Воспаление, которое лежит в основе большинства заболеваний, реализуется через широкий спектр биологических медиаторов, куда входят вазоактивные амины и пептиды, компоненты комплемента, протеолитические ферменты, цитокины, факторы роста и медиаторы липидов. Одними из основных медиаторов воспаления являются цитокины, представляющие собой небольшие информационные пептидные молекулы, которые могут синтезироваться практически всеми типами клеток (преимущественно макрофагами, лимфоцитами, гранулоцитами). Они играют ключевую роль в регуляции межклеточных взаимодействий, оказывают стимулирующее или подавляющее влияние на клетки, их рост, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз, реагируют на повреждение, проявляя как провоспалительную, так и противовоспалительную активность [19].
Существует немалое количество исследований, посвященных изучению цитокинового профиля при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника [25, 35]. Что касается ГЭРБ, то исследования в этой области незначительны и в основном сфокусированы на небольшой группе провоспалительных цитокинов -- интерлейкин 1в (IL-1в), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 8 (IL-8) [13, 28], что делает данное направление чрезвычайно перспективным.
Анализ предыдущих работ показал, что высокий тканевой уровень IL-8, который является мощным хемоатрактантом и активатором лейкоцитов и других неиммунных клеток, предопределяет рецидивирование ГЭРБ в течение 3 лет несмотря на проводимую терапию [19].
Существенную роль в развитии ГЭРБ играет IL-1в -- один из главных активаторов иммунных и неиммунных клеток. В ряде исследований установлено, что высокий уровень тканевого интерлейкина 1в служит предиктором торпидного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, особенно при наличии продолжительного кислого рефлюкса [6].
Одним из основных продуцентов цитокинов являются макрофаги. Именно эти иммунные клетки способны изменять свой фенотип (пластичность макрофагов) под действием микроокружения. Важно отметить, что при ГЭРБ происходит нарушение иммунного ответа в виде дисбаланса между клеточным (Th1) и гуморальным (Th2) звеньями иммунитета, что может быть детерминировано соответствующим фенотипом макрофагов -- М1 или М2. Согласно предыдущим исследованиям, при развитии эрозивной формы ГЭРБ активируется Th1-иммунный ответ, при развитии пищевода Баррета -- Th2 [23, 42]. Макрофаги продуцируют не только про- и противовоспалительные цитокины, но и транскриптационные факторы (NF-кB, TGF-в), фосфолипиды (platelet-activating factor -- PAF) и активные формы кислорода (superoxide radical anions, singlet oxygen, hydrogen peroxide), которые определяют иммунный ответ организма [14].
Источником воспалительных медиаторов кроме макрофагов могут выступать нейтрофилы, эозинофилы, Т-лимфоциты. Они играют роль «агрессивных клеток», способных ослаблять межклеточные контакты, разрушать соседние клетки как с помощью прямого физического контакта, так и выделяя специальные растворимые медиаторы [12].
Особого внимания патофизиологов и клиницистов заслуживает многослойный плоский эпителий пищевода, изучение которого может помочь приоткрыть тайну воспаления, развивающегося при ГЭРБ. Эпителий пищевода представлен 20-30 слоями кератиноцитов, обеспечивающими барьер между пищей, забрасывающимся желудочным содержимым и подэпителиальным слоем. Пищеводный эпителий эмбрионально, морфологически и функционально схож с эпителием кожи, который, в свою очередь, является важнейшей иммунологической составляющей организма [40]. При этом кератиноциты пищевода могут выступать в качестве клеток, инициирующих воспаление.
Патологический рефлюктат, содержащий пепсин, трипсин, соляную кислоту, оказывает активирующее действие на эпителиальные клетки, которое приводит к выработке цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10), занимающих важное место в иммунном ответе [8, 15]. Развивающееся при этом хроническое воспаление происходит с вовлечением в процесс фибробластов, мышечных, иммунных и эндотелиальных клеток, приводя к фиброзу, двигательным нарушениям и формированию аденокарциномы [37] (рис. 1).
Рис. 1. Воспалительный ответ в пищеводе в ответ на патологический рефлюктат у пациентов с ГЭРБ (адаптировано из Rieder F. и соавт. [32]
При развитии воспалительного ответа мезенхимальные клетки, включающие фибробласты, миофибробласты и гладко-мышечные клетки, традиционно рассматривают как структурные компоненты, заполняющие пространство между функционально более важными клетками, однако, согласно некоторым последним исследованиям, эти клетки могут также продуцировать провоспалительные цитокины [40] и вступать во взаимодействия с Т-лимфоцитами и эозинофилами, которые выявляются у больных ГЭРБ. В дополнение к секреции продуктов воспаления мезенхимальные клетки способны модулировать иммунные функции других клеток и тем самым непосредственно влиять на продолжительность воспалительного процесса [7]. У больных ГЭРБ мезенхимальные клетки служат активным источником ИЛ-6 и ИЛ-8 [32]. Существует также ряд работ, в которых говорится о гладкомышечных клетках пищевода как о продуцентах Н2О2 и PAF, относящихся к основным компонентам иммунного ответа [9].