Клиника персистенции фолликула определяется длительностью существования первой фазы. При кратковременной персистенции регулярность циклов может быть и не нарушена. Тяжелые кровотечения бывают редко. Очень важный симптом – бесплодие. Иногда это единственная жалоба, с которой больные обращаются к врачу. Геморрагическая метропатия протекает тяжелее. Характерный признак – чередование периодов аменореи и кровотечений. Аменорея наблюдается в период роста фолликула, а кровотечения в период отсутствия овуляции и лютеиновой фазы. Половое и соматическое развитие больных нормальное, гинекологическое исследование отклонений от нормы не выявляет. Если кровотечения повторяются часто, больные не успевают восстанавливать силы. Появляются жалобы, характерные для гипохромной анемии, нарушается функция сердечно – сосудистой, нервной и других систем.
Тяжесть кровотечений при геморрагической метропатии зависит от степени гиперплазии эндометрия и отсутствия секреторных преобразований. Патологически измененный эндометрий в конце концов подвергается обширным тромбозам, некрозу и беспорядочной десквамации. Такое состояние эндометрия наблюдается только в начале кровотечения. Спустя 10-12 дней слизистая оболочка лишается функционального слоя, становится атрофичной.
Диагноз заболевания основывается на особенностях клиники, данных функциональных тестов и гормональных кольпоскопических исследований. Базальная температура у таких больных постоянно ниже 370С, а в период аменореи и в начале кровотечения симптомы “зрачка” и кристаллизации слизи положительны, кариопикнотический индекс – уровне 65-70%, прегнандиол – ниже 2 мг/сут. Спустя 10-14 дней после начала кровотечения эстрогенная насыщенность снижается.
Атрезия фолликула. Сущность патологии заключается в том, что ни один из фолликулов не достигает зрелости на ранних стадиях развития. К этому времени начинается рост следующего фолликула и весь процесс повторяется несколько раз. Этиопатогенез атрезии во многом сходен с персистенцией. Отличие заключается в том, что атрезия протекает на фоне постоянной монотонной гипоэстрогении, без овуляции и гормональных пиков. В результате этого в эндометрии, также как и при персистенции, развивается гиперплазия. Вследствие атрезии незрелых фолликулов уровень эстрогенов снижается еще больше и возникает кровотечение.
Патология характеризуется очень большими периодами аменореи и появляющимися 1-3 раза в год менструациоподобными кровотечениями. Кровотечения не тяжелые, но длительные. Как и при других формах ановуляторных кровотечений наблюдается бесплодие.
Диагностика основывается на выявлении ановуляторных циклов при отсутствии шеечных симптомов (симптома “зрачка”, кристаллизации слизи).
Лечение ановуляторных кровотечений состоит из двух этапов:
I этап – остановка кровотечения, гормональный гемостаз. Задача его заключается в том, чтобы вызвать секреторную трансформацию гиперплазированного эндометрия.
II этап – восстановление нормального менструального цикла и предупреждение рецидивов кровотечений; состоит в стимулировании овуляции и восстановлении двухфазных циклов.
Лечение проводят различными методами с учетом возраста больных, формы дисфункционального кровотечения, его длительности и силы, гормонального фона перед началом лечения. Длительную гормонотерапию осуществляют минимальными эффективными дозами, так как передозировка препарата по принципу обратной связи вместо стимулирующего действия окажет тормозящее.
Иногда же (и это правильно) с целью остановки кровотечения пользуются ударными дозами. Все виды гормональной терапии нужно проводить под контролем тестов функциональной диагностики, кольпоцитологических и гормональных исследований. Если препарат и доза выбраны правильно, кровотечение уменьшается уже в первые 6-12 часов после начала лечения. К концу первых или вторых суток, как правило, наступает полная остановка кровотечения. Пролонгированные эстрогены сохраняют свое действие 7-10 дней, гестагены – 10-12, обычные гормональные препараты – 2-5 дней. Для быстрой остановки кровотечения применяют эстрогены.
С хорошим эффектом используют синтетические прогестины – ановлар, нон-овлон (4-5 табеток в день, затем снижают по 1 таблетке).
Одним из наиболее часто применяемых методов хирургической остановки маточных кровотечений является выскабливание слизистой оболочки полости матки. Выскабливание не только удаляет источник кровотечения – патологически измененный эндометрий, но и служит сильным раздражителем мускулатуры матки. Есть литературные данные, указывающие на возникновение в результате выскабливания маточно-гипофизарно-яичникового рефлекса, который стимулирует наступление в дальнейшем спонтанной овуляции.
Выскабливание с последующим патологическим исследованием является ценным диагностическим методом. Оно позволяет исключить злокачественные процессы, беременность, наличие фиброматозных узлов и полипоз матки, а также установить форму дисфункционального кровотечения.
У молодых женщин диагностическое выскабливание применяют редко, у девушек – в исключительных случаях, у больных старше 35 лет с него следует начинать весь комплекс лечебных мероприятий.
Вместо выскабливания иногда применяют вакуум-аспирацию. Диагностическое значение метода вполне удовлетворительное, но гемостатический эффект его уступает выскабливанию.
При упорных дисфункциональных маточных кровотечениях у женщин старше 40 лет возникает вопрос об операции – удалении матки. Однако этот вопрос поднимается только в тех случаях, когда исчерпаны все методы консервативного лечения.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – нейроэндокринный синдром, обусловленный патологией структуры и функции яичников, характеризующийся гиперандрогенией.
В связи с этим, целесообразно рассмотреть источники андрогенов у женщин. В организме женщины половые гормоны синтезируются в яичниках и коре надпочечников из единой материнской субстанции – холестерола – под влиянием определенных ферментов (энзимов). Различия форменных систем обеспечивают различия в синтезе гормонов надпочечников и яичников. В яичниках интенсивнее происходит образование половых гормонов – андрогенов, эстрогенов, прогестерона. В коре надпочечников из холестерола образуются глюкокортикоиды (кортизол) и минералокортикоиды (дезоксикортикостерон, альдостерон), являющиеся основными гормонами надпочечников, и – как и в яичниках – прогестерон, андрогены, эстрогены.
Андрогены, образующиеся в надпочечниках и яичниках: тестостерон (Т), андростендион (А), дегидроэпиандростерон (Д ЭА) и его сульфат (ДЭА-С). Частично Т превращается в дегидротестостерон (ДГТ) под влиянием энзима 5-редуктазы. Сильной андрогенной активностью обладают ДГТ и Т. 80% Т в крови связано с половыми стероидосвязывающими глобулинами (ПССГ), 18% – с альбуминами крови и только 1-3% Т находятся в свободном состоянии и биологически активны. Содержание ПССГ колеблется и в значительной степени зависит от уровня Е2, под влиянием которого их образование увеличивается и, соответственно, уровень биологически активного Т снижается.
Синтез андрогенов происходит в клетках теки фолликулов определенной стадии зрелости – диаметром 5-8 мм – и в строме. Регулируют синтез андрогенов ЛГ (лютеинезирующий гормон), инсулиноподобный фактор роста – І (ИПФР-І) и энзим (цитохром Р450с17). В превращении андрогенов (Т и А) в эстрогены (Е2 и эстрон), так называемом процессе ароматизации андрогенов, участвует энзим (цитохром Р450с17), синтез которого регулируется ФСГ (фолликулостимулирующий гормон).
Андрогены экскретируются с мочой в виде метаболитов – 17-КС, по содержанию которых в моче можно судить об уровне андрогенов, но не об их источнике. Источник андрогенов определяется с помощью пробы с глюкокортикоидами (например дексаметазоном). Проба основана на способности дексаметазона подавлять образование и выделение АКТГ и, соответственно, уменьшать образование и выделение андрогенов в надпочечниках. Дексаметазон назначают в дозе 0,5 мг каждые 6 ч (2 мг в сутки) в течение 3-х суток. За 2 дня до пробы и на следующий день после нее определяют содержание в крови Т, ДЭА – С. Если такая возможность отсутствует, определяют уровень 17-КС в суточной моче. Снижение показателей более, чем на 50% от исходных, указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов, незначительное снижение – на яичниковый генез андрогенов.
При СПКЯ в ткани яичников развиваются гиперпластические процессы: гиперплазия клеток теки фолликула и стромы яичников.
ПАТОГЕНЕЗ гиперандрогении при ПКЯ характеризуется повышением уровня ЛГ в результате нарушения функционирования гипоталамуса и гипофиза, а именно нарушением циркорального ритма выделения Гн-РГ и гонадотропинов, формирующегося в пубертатном возрасте, – в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Гиперстимуляция ЛГ-ном нарушает фолликулогенез в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией клеток теки, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит накопление яичниковых андрогенов и возникает дефицит Е2.
Важным механизмом яичниковой гиперандрогении является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность и уменьшение утилизации глюкозы в организме. В результате возникает компенсаторная гиперинсулинемия. Поскольку имеется дефект рецепторов инсулина, его действие реализуется через рецепторы ИПФР-І. Инсулин и ИПФР-І также стимулируют выброс ЛГ и усиливают ЛГ-зависимый синтез андрогенов в клетках теки и строме яичников.
Увеличение концентрации свободного биологически активного Т происходит за счет уменьшения образования ПССГ. Синтез ПССГ уменьшается вследствие снижения уровня Е2 и гиперинсулинемии.
Определенная роль принадлежит жировой ткани. В адипоцитах (жировых клетках) происходит синтез андрогенов и превращение (ароматизация) Т в Е2 и андростендиона в эстрон. Таким образом жировая ткань является источником андрогенов и эстрогенов внегонадного происхождения.
Таким образом, СПКЯ является многофакторной генетически детерминированной патологией, в патогенезе которой действуют центральные (гипоталамические) механизмы регуляции гонадотропной функции гипофиза, секреторной (андрогенной) функции яичников, а также экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников, характеризующие гиперандрогению.
Клиническими критериями гиперандрогении во 1-х, нарушения менструального цикла по типу гипоменструального синдрома – от олигоменореи до аменореи. Поскольку нарушение гормональной функции яичников начинается с пубертатного периода, то и нарушения цикла начинаются с менархе и не имеют тенденции к нормализации. Следует отметить, что возраст менархе соответствует таковому в популяции – 12-13 лет (в отличии от надпочечниковой гиперандрогении). Примерно у 10-15% пациенток нарушения менструального цикла имеют характер ДМК на фоне гиперпластических процессов эндометрия. Поэтому женщины с СПКЯ входят в группу риска развития аденокарциномы эндометрия, фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) и рака молочных желез.
Во 2-х, нарушение генеративной функции. Хроническая ановуляция и ановуляторное бесплодие в результате яичниковой гиперандрогении имеет первичный характер в отличии от надпочечниковой гиперандрогении, при которой возможна беременность, но характерно ее невынашивание. Частота СПКЯ составляет 30% среди пациенток гинеколога-эндокринолога, а в структуре эндокринного бесплодия достигает 75%.
В 3-х, гирсутизм – оволосение по мужскому типу на так называемых андрогензависимых областях тела: подбородок, бакенбарды, околососковые поля, внутренняя поверхность бедер, спина, грудина, ягодицы. Гирсутизм различной степени выраженности развивается постепенно с периода менархе. Степень развития гирсутизма обусловлена уровнем андрогенов. На рост волос влияет самый активный андроген – дегидротестостерон – ДГТ. Так, при врожденном отсутствии фермента 5-редуктазы, превращающего Т в ДГТ, отмечают полное отсутствие полового оволосения. Выделяют 3 степени выраженности гирсутизма: 1-я – скудный, 2-я – умеренный, 3-я – выраженный. При 1-й степени развития происходит оволосение белой линии живота, верхней губы, околососковых полей; при 2-й – характерно оволосение 1-й степени, а также подбородка, «бакенбарды», внутренней поверхности бедер; при 3-й степени – признаки оволосения 2-й степени, а также грудины, спины, ягодиц, плечевой области.
Кроме этого, степень развития гирсутизма обусловлена числом волосяных фолликулов в коже, которое варьирует у разных рас населения. Так, у жителей азиатских стран – Китай, Япония – оно минимально, у жителей Кавказа – максимально.
В 4-х, превышение массы тела, соответствующее 2–3-й степени ожирения отмечается у 70% женщин. Индекс массы тела (ИМТ) – отношение массы тела (в кг) к росту (в м в квадрате) при ожирении 2-й степени равен 27-30, при ожирении 3-й степени – 31-40. Ожирение может развиваться по женскому (гиноидному) типу с отложением жировой ткани в области бедер и ягодиц, о чем свидетельствует отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) менее 0,85; по мужскому (андроидному, кушингоидному) типу с распределением жировой ткани в области передней брюшной стенки, плечевого пояса. При индексе более 0,85 повышается риск развития гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперандрогении.
В 5-х, молочные железы развиты нормально, у каждой 3-й женщины имеет место фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), развивающаяся на фоне хронической ановуляции и гиперэстрогении.
При диагностике СПКЯ необходимо обращать внимание на характерный анамнез, внешний вид и клиническую симптоматику.
Диагностическими критериями СПКЯ являются: повышение уровня ЛГ, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, увеличение уровня общего и свободного Т при нормальном содержании дигидроэпиандростерона сульфата (Д ЭА-С) и 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП). После пробы с дексаметазоном содержание андрогенов снижается незначительно, примерно на 25% (за счет надпочечниковой фракции), что характеризует яичниковый генез гиперандрогении, характерна гиперинсулинэмия, отмечено снижение ПССГ в крови.
УЗИ является высокоинформативным методом, который можно считать золотым стандартом в диагностике СПКЯ. Диагноз СПКЯ может быть установлен при трансвагинальном УЗИ, так как описаны четкие критерии эхоскопической картины, отражающие структурные изменения яичников при этой патологии:
2-х стороннее увеличение размеров яичников в 2-6 раз – объем яичников более 9 см3. Объем яичников определяется по формуле V=0,523(L*S*H) см3, где V,L,S,H – соответственно объем, длина, ширина, толщина яичника; 0,523 – постоянный коэффициент; увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы, которая составляет 25% объема; гиперплазия клеток теки с участками лютеинизации; наличие более десяти кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром 5 – 8 – до 10мм, расположенных по периферии под капсулой в виде «ожерелья»; утолщение капсулы яичников.
Метаболические нарушения при СПКЯ характеризуются повышением уровня триглицеринов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В клинической практике простым и доступным методом определения нарушения толерантности глюкозы к инсулину является сахарная кривая. Определяется сахар в крови у пациентки натощак, принимается 75 г глюкозы и затем определяется сахар крови через 2 часа. Если через 2 часа уровень сахара крови не приходит к исходным цифрам, это свидетельствует об инсулинорезистентности (ИР), что требует соответствующего лечения.
Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия.
Таким образом, диагноз СПКЯ ставится на основании следующих данных: своевременный возраст менархе, нарушение менструального цикла с периода менархе по типу олигоменореи, гирсутизм и ожирение с периода менархе у более 50% женщин, первичное бесплодие, хроническая ановуляция, увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы по данным трансвагинальной эхографии, повышение уровня Т, увеличение ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ >2,5.
Как правило, пациентки с СПКЯ обращаются к врачу с жалобою на бесплодие. Поэтому целью лечения является восстановление овуляторных циклов.
При СПКЯ с ожирением и нормальной массой тела последовательность терапевтических мер различна.
При наличии ожирения проводится:
На 1-м этапе терапии – нормализация массы тела, приводящая к нормализации углеводного и жирового обмена. Диета предусматривает снижение каллорийности пищи до 2000 ккал. в день, из них 52% приходится на углеводы, 16% – на белки, 32% – на жиры (насыщенные не более 1/3 общего количества), ограничение острой, соленой пищи, жидкости.
Повышение физической активности является важным компонентом повышения чувствительности мышечной ткани к инсулину.
2-й этап терапии – медикаментозное лечение метаболических нарушений (ИР и гиперинсулинемии) в случае отсутствия эффекта от редукционной диеты и физических нагрузок. Препаратом, повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является "Метформин" – из класса бигуанидов. Назначается по 1000-1500 мг в сутки в течение 3-6 мес. под контролем глюкозотолерантного теста.
После нормализации массы тела и СПКЯ при нормальной массе тела лечение состоит в стимуляции овуляции. Последняя проводится после исключения трубного фактора бесплодия.
«Клостильбегит» («Кломифен цитрат») относится к нестероидным синтетическим эстрогенам. Механизм его действия основан на блокаде рецепторов Е2. После отмены кломифена по механизму обратной связи происходит усиление секреции ГН-РГ, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, рост и созревание фолликулов в яичнике. Таким образом, кломифен не стимулирует яичники непосредственно, а оказывает воздействие через гипоталамо-гипофизарную систему. Стимуляция овуляции кломифеном назначается с 5-го по 9-й день менструального цикла, по 50 мг в день. При таком режиме, повышение уровня гонадотропинов, индуцированное кломифеном, происходит в то время, когда уже завершился выбор доминантного фолликула. Более раннее назначение кломифена может стимулировать развитие множества фолликулов и увеличивает риск многоплодной беременности. При отсутствии овуляции по данным УЗИ и базальной температуры дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течении 3-х – 4-х месяцев пациентку можно считать резистентной к кломифену.
Критериями эффективности стимуляции овуляции служат: восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течении 12-14 дней, уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы 15 нг/мл и более.
По данным УЗИ мониторинга фолликулогенеза и состояния эндометрия на 13– 15-й день цикла отмечается: наличие доминантного фолликула диаметром не менее 17-18 мм, толщина эндометрия не менее 8-10 мм.
При наличии этих показателей овуляция инициируется однократным введением овуляторной дозы 7500-10000 МЕ человеческого хорионического гонадотропина ("Профази", "Прегнил"), после чего овуляция отмечается через 36-48ч. Необходимо учитывать, что кломифен обладает антиэстрогенными свойствами, уменьшает количество цервикальной слизи, что препятствует пенетрации сперматозоидов, тормозит пролиферацию эндометрия, что приводит к нарушению имплантации в случае оплодотворения яйцеклетки. С целью устранения этих нежелательных эффектов препарата рекомендуется после окончания приема кломифена, а именно с 10-го по 14-й день цикла, принимать натуральные эстрогены в дозе 1-2 мг или синтетические аналоги ("Микрофоллин") – для повышения проницаемости шеечной слизи и секреторной трансформации эндометрия.
При недостаточности лютеиновой фазы необходимо назначать гестагены – препараты прогестерона: «Дуфастон» – 10 мг per os 2 раза в день с 14-го по 25-й день цикла; «Утрожестан» – 200-300 мг per os в сутки в 2 приема с 17-го по 26-й день цикла. В случае наступления беременности продолжают прием "Утрожестана" 100 мг утром и 100 мг вечером до 27 недели беременности включительно.
Частота индукции овуляции при лечении кломифеном составляет 65%-80%, наступление беременности – 30-54%, многоплодной беременности – 5%.
При резистентности к кломифену назначают гонадотропные препараты – прямые стимуляторы овуляции: «Пергонал», «Хумигон» – менопаузальный гонадотропин, содержащие по 75 МЕ ЛГ и ФСГ, или же высокоочищенный препарат ФСГ «Метродин», рекомбинантный ФСГ «Пурегон» – 50, 100, 150 МЕ. При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности повышается до 60%, однако риск многоплодной беременности – 25%, внематочной – 6%, самопроизвольных выкидышей – 30%, развитие синдрома гиперстимуляции яичников отмечено в 6% случаев.
Хирургический метод стимуляции овуляции (клиновидная резекция яичников) был предложен еще в 30-х годах и оставался наиболее распространенным до кломифеновой эры. Патофизиологические механизмы клиновидной резекции яичников в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников. В результате нормализуется чувствительность гипофиза к Гн-РГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи. С внедрением лапароскопии, появилась возможность производить каутеризацию яичников с помощью различных видов энергии (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Производится от 15 до 25 пунктур в каждом яичнике; операция менее травматичная и менее длительная по сравнению с клиновидной резекцией. В послеоперационном периоде через 3-5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели – овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течении 2 – 3-х циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 мес; в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Частота индукции овуляции составляет 84-89%, наступления беременности – 72% случаев. Рецидив клинической симптоматики наступает примерно через 5 лет. Поэтому, после беременности и родов необходима профилактика рицидива СПКЯ применением гестагенов во 2-ю – лютеиновую – фазу цикла: «Дуфастон» в дозе 20 мг с 16-го по 25-й день цикла или 17-оксипрогестерон капронат (17-ОПК) 12,5% в/м на 16-й и 21-й день цикла по 125-250 мг. Употребление гестагенов необходимо также для уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов. Следует отметить, что рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия при СПКЯ являются показанием к резекции яичников.