Рис. 3. Классификация непереносимости углеводов. Часть 2 Fig. 3. Hundred intolerance classification. Part 2
Клиническая картина
Клиническая картина пищевой непереносимости крайне неспецифична и включает как кишечные симптомы, характерные для многих заболеваний ЖКТ, так и внекишечные. Наиболее характерными жалобами больных с непереносимостью углеводов являются боль в животе (68%), вздутие и увеличение живота, распирание, водянистая диарея (33%), тошнота и рвота [3, 4, 6, 7]. Важно отметить, что, несмотря на столь выраженную клиническую картину, воспалительные и другие морфологические изменения в стенке толстой кишки при непереносимости углеводов, как правило, отсутствуют [3, 4, 6].
Такие симптомы, как боли в суставах и костях (11%), фибромиалгия, мышечный гипертонус (34%), чувство онемения в руках и ногах (20%), хроническая усталость (33%), головная боль и мигрень, сонливость, расстройства внимания, депрессия (22%), гиперактивность, атаксия, эритема и экзема, выпадение волос, также описываются в литературе как возможные проявления непереносимости углеводов. Прямых доказательств связи между развитием внекишечных симптомов и непереносимостью углеводов нет. Возникновение внекишечных симптомов в данном случае связывают с токсичными метаболитами, образующимися при бактериальной ферментации углеводов, поступивших в непереваренном виде в толстую кишку [13].
Существует также теория, объясняющая внекишечные проявления пищевой непереносимости феноменом так называемого «синдрома повышенной проницаемости кишечника» («leaky gut syndrom»). Речь идет об увеличении транс- и парацеллюлярной проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки вследствие повреждающего действия крупномолекулярных веществ, не подвергшихся должному ферментативному расщеплению. Увеличение проницаемости кишечного барьера для иммуногенных белков приводит к их попаданию в кровеносное русло и развитию иммуноиндуцированного воспаления в периферических тканях [14-18].
Непереносимость молока (лактазная недостаточность, гиполактазия)
Непереносимость молока и молочных продуктов -- пример мальабсорбции лактозы, связанной с отсутствием или недостаточной активностью фермента щеточной каймы энтероцитов -- лактазы [19].
Врожденная лактазная недостаточность характеризуется полной неспособностью вырабатывать лактазу, манифестирует с рождения, является крайне редким заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования (описано всего 40 случаев) [20].
Конституциональная лактазная недостаточность (гиполактазия взрослых) проявляется генетически детерминированным снижением активности лактазы при переходе на взрослый тип питания с одновременным повышением активности сахаразы/изомальтазы, расщепляющей дисахариды сахарозу и мальтозу [21, 22].
Примечательно, что лактазная недостаточность наблюдается у 80% афроамериканцев и более чем у 90% азиатских народностей, тогда как у 80% представителей белой расы в странах северной Европы лактаза вырабатывается в достаточных количествах всю жизнь. Распространенность лактазной недостаточности среди взрослого населения России составляет 16-18%, однако имеются данные, согласно которым у некоторых северных народностей (ненцы) распространенность гиполактазии взрослых достигает 90% [23].
Гиполактазия взрослых обусловлена наличием полиморфизма гена лактазы LCT (LACTASE gene), а именно его регуляторного участка MCM6 (Minichromosome Maintenance Complex component 6), который кодирует аминокислотную последовательность фермента лактазы. Наиболее распространенный вариант полиморфизма с.-13910С ассоциирован со снижением синтеза мРНК фермента по сравнению с вариантом полиморфизма с.-13910Т, носители которого хорошо усваивают лактозу [22]. В настоящее время доступно генетическое тестирование, позволяющее обнаружить полиморфизм указанного гена в гомозиготной или гетерозиготной форме, ассоциированный с непереносимостью лактозы [22].
Кроме генетически детерминированной лактазной недостаточности, у пациентов с заболеваниями тонкой кишки (целиакия, болезнь Крона, острый гастроэнтерит) может наблюдаться так называемая вторичная лактазная недостаточность [1].
Патогенез лактазной недостаточности в точности повторяет описанные выше механизмы развития непереносимости других углеводов: при недостаточной активности лактазы нерасщепленная лактоза остается в просвете кишки и оказывает выраженное осмотическое действие. Поступая в толстую кишку, лактоза становится питательным субстратом для микроорганизмов, ферментирующих ее до КЦЖК, молочной кислоты, углекислого газа, метана, водорода и воды, что приводит к развитию боли, вздутия, осмотической диареи [24, 25]. Характерные симптомы непереносимости лактозы возникают, как правило, через 1-2 ч после употребления молочных продуктов. Выраженность клинической симптоматики лактазной недостаточности широко варьирует в зависимости от количества принятой лактозы, степени лактазной недостаточности, ферментативной активности кишечной флоры (бактерии с бета-галактазидазной активностью снижают выраженность симптомов), индивидуальных особенностей чувствительности толстой кишки, психологических аспектов [24, 25].
Терапия лактазной недостаточности предусматривает полное исключение молока и молочных продуктов из рациона на 2-4 нед с постепенным их введением в небольших количествах. Как правило, взрослые с конституциональной лактазной недостаточностью способны усвоить до 12 г лактозы, что эквивалентно одной кружке молока (примерно 250 мл), особенно если молоко было принято одновременно с другой пищей. Выпитое за один раз молоко в количестве 400-500 мл и более вызывает у больных с гиполактазией выраженные симптомы [21, 26, 27].
При конституциональной и вторичной лактазной недостаточности кисломолочные продукты практически не вызывают симптомов непереносимости, поскольку содержат бактериальную лактазу. Из кисломолочных продуктов предпочтение следует отдавать йогуртам, так как термофильный молочный стрептококк (Streptococcus thermophilus) и молочно-кислая болгарская палочка (Lactobacillus bulgaricus) обладают ярко выраженной лактазной активностью. Согласно современным представлениям, бактериальная лактаза, вырабатываемая йогуртовыми культурами, является одним из определяющих факторов, улучшающих усвоение лактозы при конституциональной и вторичной лактазной недостаточности [28].
Кроме того , в исследовании, проведенном I. Labayen и соавт. [29], было показано, что благодаря более вязкой консистенции йогурта в сравнении с молоком замедляется эвакуация содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку и увеличивается время кишечного транзита, поэтому лактоза медленнее поступает в тонкую кишку, в результате чего уменьшается вероятность развития клинических проявлений лактазной недостаточности.
Хорошим подспорьем в поддержании качества жизни пациентов с непереносимостью молока является применение безлактозных продуктов (безлактозные молоко, йогурты). В рацион пациентов, находящихся на безлактозной диете, необходимо включить продукты, богатые кальцием, витамином D и фосфором: брокколи, консервированный лосось, витаминизированные соки, фасоль пинто, шпинат, препараты кальция в количестве 1300 мг /сут [21]. Существуют также биологически активные добавки, содержащие ферменты бета-галактозидазу и лактазу (лактаза бэби, лактазар).
Мальабсорбция глюкозы-галактозы
В норме моносахариды глюкоза и галактоза транспортируются через мембрану эпителиальных клеток тонкой кишки в кровеносное русло с помощью белка -- котранспортера глюкозы и галактозы и двух молекул натрия (SGLT -- sodium glucose transporter) по градиенту концентрации натрия. В основе патогенеза мальабсорбции глюкозы-галактозы лежит нарушение синтеза белка -- транспортера этих моносахаридов, вследствие чего глюкоза и галактоза не всасываются, а подвергаются метаболизму бактериальными ферментами в толстой кишке. Выраженное осмотически активное действие глюкозы и галактозы, оказываемое ими при нахождении в просвете тонкой кишки, приводит к развитию тяжелой диареи и обезвоживанию организма [30].
Основной симптом заболевания -- водянистая пенистая диарея с кислой реакцией среды (бактериальное брожение), манифестирующая сразу после рождения на фоне грудного вскармливания или кормления смесями, содержащими глюкозу и галактозу. Фруктозу больные переносят хорошо [30].
Диагностика мальабсорбции глюкозы-галактозы основывается в первую очередь на характерной клинической картине: раннее (сразу после рождения) начало диареи, отсутствие клинического улучшения на фоне безлактозной диеты. Из инструментальных методов исследования можно применить водородный дыхательный тест, показывающий увеличение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после приема глюкозы, галактозы, лактозы. При биопсии стенки тонкой кишки обнаруживают неизмененную структуру ворсинок и нормальную активность дисахаридаз щеточной каймы, что позволяет исключить лактазную недостаточность. Верификацию диагноза проводят по результатам генетического тестирования на наличие мутаций гена SLC5A1 (описано 40 мутаций) [30, 31].
Лечение мальабсорбции глюкозы-галактозы включает строжайшую диету с исключением из рациона молока и молочных продуктов, при метаболизме которых образуется галактоза, а также сахара и сладостей, являющихся источниками глюкозы. Разрешены к употреблению овощи, фрукты, мясо, рыба, яйца, жиры, фруктоза, мед [30, 31].
Мальабсорбция фруктозы
Другой вид непереносимости моносахаридов -- мальабсорбция фруктозы. В отличие от мальабсорбции глюкозы-галактозы она не является генетически детерминированным заболеванием, а обусловлена так называемой функциональной несостоятельностью белка-транспортера фруктозы, проявляющейся только при чрезмерном употреблении в пищу продуктов, содержащих фруктозу [32, 33].
Транспорт фруктозы через апикальную и базальную мембраны энтероцита в норме осуществляют белки GLUT-2 и GLUT-5 (glucosa transport family), являющиеся глюкозозависимыми. Это значит, что белки-транспортеры фруктозы активируются и встраиваются в апикальную мембрану энтероцита только после активизации другого белка-транспортера глюкозы (SGLT). В связи с этим фруктоза хорошо абсорбируется (в соотношении 1:1) совместно с глюкозой, недостаток которой может вызвать характерные симптомы пищевой непереносимости: диарею, боль в животе, его вздутие, у любого индивида при употреблении большого количества фруктозы [32-34].
Согласно результатам клинических исследований [35], доза фруктозы, которую способен усвоить практически каждый человек без возникновения дискомфорта в ЖКТ, составляет 10-15 г (что соответствует, например, 300 г груш, 250 г яблок, 100 г кураги). При однократном приеме более 50 г фруктозы вероятность возникновения симптомов пищевой непереносимости увеличивается до 50% [35]. В случае добавления к продуктам, содержащим фруктозу, сахара (глюкозы) способность к абсорбции фруктозы значительно возрастает.
Важно отметить, что алкоголь блокирует белок -- транспортер фруктозы (GLUT-5), значительно снижая способность усваивать фруктозу, что приводит к развитию выраженных клинических симптомов [32, 33].
Врожденный дефицит сахаразы-изомальтазы
Кроме молочного сахара (лактозы), огромную долю в рационе современного человека составляет обычный пищевой сахар (сахароза) -- дисахарид, расщепляемый до глюкозы и фруктозы ферментом щеточной каймы энтероцитов сахаразой -- изомальтазой. Как следует из названия, этот фермент участвует также в расщеплении крахмала и мальтозы [1, 2, 36].
Снижение активности или полное прекращение синтеза сахаразы/изомальтазы является следствием мутаций, приводящих к развитию врожденного заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования (распространенность 1:5000). Известно несколько мутаций (p.Val577Gly, p.Gly1073Asp, Phe1745Cys, p.Arg1124X)[37], выявление которых у детей с хронической диареей позволяет установить диагноз и назначить правильное лечение. Альтернативными методами диагностики являются оценка активности сахаразы/изомальтазы в биоптатах стенки тонкой кишки [36], проведение дыхательного теста с С13, меченным углеродом [38].
Клиническая картина заболевания представлена осмотической диареей, выраженность которой зависит от степени дефицита фермента и количества принятой сахарозы или крахмала. Заболевание манифестирует после прекращения грудного вскармливания и введения в рацион крахмала и сахара [39].
Лечение врожденного дефицита сахаразы-изомальтазы основано на исключении из рациона всех продуктов, содержащих сахар, также запрещены яблоки, абрикосы, бананы, дыня, грейпфрут, манго, апельсины, ананасы и другие сладкие фрукты, бобы, фасоль, горох, соя.Разрешены все овощи, кроме картофеля и моркови, молоко и молочные продукты, сыр, йогурт с фруктозой, мясо, рыба, яйца, жиры, рис, пшеница, кукуруза, рожь, макароны, хлеб, авокадо, ягоды, киви, лимон, гранат, мед, фруктоза. С каждым приемом пищи больным рекомендован прием фермента сахаразы [39,40].
Непереносимость трегалозы (функциональное снижение активности трегалазы)
Еще один дисахарид, содержащийся в грибах, водорослях, дрожжах, -- трегалоза. Несмотря на то что трегалоза, так же как мальтоза и крахмал, состоит из остатков глюкозы, она не может расщепляться мальтазой или амилазой. В связи с наличием особой химической связи между двумя остатками глюкозы необходимо воздействие особого фермента щеточной каймы энтероцитов -- трегалазы.