образование которого объясняют электрофильной атакой ArSO2 исходного субстрата. При сульфировании хлорбензола моногидратом при 80100С образуется практически только п-хлорбензолсульфокислота.
В зависимости от активности субстрата и желательного направления реакции температура ведения процесса может колебаться от 10С до +180С. В связи с этим процесс может идти в одних случаях с нагревом, а в других - с охлаждением реакционной массы.
Поскольку процесс сульфирования описывается рядом параллельных и последовательных реакций, максимальный выход целевого продукта может быть достигнут не только при определенной температуре, соотношении реагентов, концентрации серной кислоты, но и при определенной продолжительности ведения процесса.
Одним из основных недостатков сульфирования серной кислотой является необходимость использования избытка сульфирующего агента, что, в свою очередь, приводит к необходимости затраты больших количеств нейтрализующих средств на стадии выделения продукта, технологическому усложнению этой стадии и образованию большого количества отходов производства. В значительной мере устранить эти недостатки можно либо оптимизацией процесса, либо удалением образующейся воды из реакционной массы. Последнее можно осуществить азеотропной отгонкой воды с парами сульфируемого вещества. Этот метод, называемый "сульфированием в парах" можно применять при сульфировании летучих ароматических углеводородов, образующих с водой азеотропные смеси (бензол, толуол, ксилолы). Подобный метод можно рекомендовать и для сульфирования высококипящих углеводородов, если вводить в реакционную массу инертный азеотропный агент специально для удаления образующейся во время реакции воды (хлороформ, лигроин и др.).
При сульфировании бензола "в парах" расход серной кислоты снижается в 1,8 раза по сравнению с жидкофазным сульфированием. Однако скорость сульфирования значительно снижается вследствие уменьшения концентрации H2SO4 в реакционной массе.
Другим выходом является использование в качестве сульфирующего агента серного ангидрида, так как в этом случае вода не образуется:
Серный ангидрид является очень энергичным сульфирующим агентом, пригодным для сульфирования малоактивных соединений. Недостатком этого сульфирующего агента является возможность протекания побочных реакций (окисление, образование сульфонов и др.). Кроме того, сульфирование серным ангидридом, особенно в отсутствие жидкого разбавителя, технологически сложно. По мере образования сульфокислоты реакционная масса загустевает, затрудняется отвод тепла, создаются местные перегревы, резко ухудшается контакт серного ангидрида с субстратом. Если повышение температуры нежелательно или не приводит к снижению вязкости реакционной массы, процесс рекомендуется проводить в две стадии. Сначала сульфируют парами серного ангидрида до загустевания реакционной массы (обычно до глубины превращения 7080%), а затем завершают реакцию действием олеума. Это позволяет снизить расход сульфирующих агентов (в пересчете на SO3) почти вдвое по сравнению с сульфированием олеумом в одну стадию.
При сульфировании малоактивных субстратов используют олеум (обычно 2025%-ный или 6065%-ный). Типичным примером такого процесса является получение натриевой соли N-диметилметаниловой кислоты в производстве прозерина:
Прозерин является синтетическим антихолинэстеразным веществом. По химическому строению его можно рассматривать как упрощенный аналог природного алкалоида физостигмина. Прозерин применяют при миастениях, двигательных нарушениях после травм мозга, после перенесенного менингита, полиомиелита, энцефалита и т.п. N-диметилметаниловая кислота является ключевым веществом в синтезе прозерина:
Сульфирование ведут 30%-ным олеумом. Естественно, что при этом диметиламиногруппа протонируется и превращается в сильный электроноакцепторный мета-ориентирующий заместитель. По окончании сульфирования массу нейтрализуют гашеной известью, а затем переводят кальциевую соль в натриевую действием соды.
Олеум и серную кислоту нестандартных концентраций готовят путем смешения стандартного сырья в необходимых пропорциях. При этом необходимо учитывать тепловой эффект процесса смешения. Процесс приготовления кислоты нужной концентрации следует вести так, чтобы температура в массе не превышала 5060С, так как при более высокой температуре усиливается коррозия, а при смешении олеума происходит также испарение серного ангидрида.
В рассмотренном выше примере удалось получить целевой продукт прямым сульфированием ароматического амина, поскольку было необходимо ввести сульфогруппу в мета-положение к аминогруппе. Ввести таким образом сульфогруппу в орто- или пара-положение к аминогруппе прямым сульфированием невозможно, так как протонированная аминогруппа будет мешать электрофильной атаке по о- и п-положениям ароматического кольца. В этом случае необходимо предварительно защитить аминогруппу (например, ацилировать), затем провести сульфирование и, после этого, снять защиту аминогруппы.
Другим способом получения о- и п-аминосульфокислот ароматического ряда является "сульфирование запеканием". Метод заключается в том, что сначала при обработке амина разбавленной серной кислотой получают соль амина, которую выделяют и при нагревании до 160190С ("запекании") перегруппировывают в о- или п-аминосульфокислоту. Раньше перегруппировку сульфата амина проводили при нагревании в специальных печах (запекали). В настоящее время этот процесс проводят в среде полихлоридов бензола:
Первоначально при нагревании сульфата амина с полихлоридами бензола отгоняют азеотропную смесь воды с полихлорбензолами. Пары конденсируют, воду отделяют в отстойнике, а полихлорбензолы возвращают в реактор. Процесс ведут при температуре 180С при кипении полихлорбензолов. По окончании процесса полихлорбензолы отгоняют, оставшуюся реакционную массу обрабатывают раствором NaOH и отгоняют острым паром остатки полихлоридов и оставшийся ароматический амин. Таким образом получают сульфаниловую кислоту (1), нафтионовую кислоту (2), 4-амино-2,5-дихлорбензол-1-сульфокислоту (3), 4-диметиламинобензол-1-сульфокислоту (4).
3. Основные способы выделения сульфокислот
В большинстве случаев сульфокислоты выделяются в виде солей. В качестве нейтрализующих агентов применяют соду, мел, известь, сульфит натрия и щелочь. В редких случаях используют высаливание хлоридом или сульфатом натрия. Однако последний метод никогда не дает хорошего выхода продукта.
При нейтрализации сульфомассы содой или сульфитом натрия происходят следующие реакции:
Образующиеся в результате нейтрализации сульфомассы натриевые соли сульфокислот могут находиться либо в растворе, либо в осадке. Это зависит от концентрации раствора и соотношения растворимости сульфата натрия и арилсульфоната натрия.
Нейтрализация сульфитом выгодна в тех производствах, где комбинируются процессы сульфирования с процессами щелочного плавления сульфонатов. В этом случае используемый для нейтрализации сульфомассы сульфит является отходом процесса щелочного плавления сульфоната, а образующийся при нейтрализации диоксид серы может быть использован для нейтрализации щелочного плава..
Нейтрализация карбонатом натрия безопаснее, требует более простого аппаратурного оформления, но дороже по сырьевым затратам. Следует также учесть стоимость процессов упарки водных растворов солей и сложность утилизации отходов производства.
Мел и известь являются относительно дешевым сырьем. Нейтрализация протекает в соответствии с уравнениями:
Основное отличие заключается в том, что при нейтрализации сульфомассы известью не образуется углекислый газ, что существенно облегчает ведение процесса на данной стадии. С другой стороны, мел является более дешевым сырьем, и при нейтрализации мелом сульфат кальция образуется в более легко фильтрующейся форме. Наиболее легко фильтрующаяся форма соответствует дигидрату СаSO42Н2О (гипс). Для образования гипса необходимо поддержание слабокислой среды и температуры 6065С.
Следующий этап - перевод кальциевой соли в натриевую:
С целью уменьшения потерь продукта промывные воды, получающиеся при промывке осадков, используют для приготовления меловой суспензии.
Большие трудности вызывает утилизация отходов производства, так как для использования СаSO4, Na2SO4, Na2SO3 нужна их предварительная очистка.
4. Сульфирование триоксидом серы и его растворами в инертных растворителях
Стандартные методы сульфирования часто оказываются непригодными для введения сульфогруппы в молекулу лекарственного вещества. Это связано либо с химической лабильностью субстрата и его деструкцией под действием серной кислоты (фуран, тиофен, пиррол, индол и т.п.; углеводы, стероиды, и т.д. и т.п.), либо с сильной дезактивацией субстрата в кислой среде (амины, азолы, пиридины, пиримидины и т.п.).
Сульфирование неводными растворами серного ангидрида является наиболее универсальным и перспективным методом сульфирования. Этот метод позволяет создать практически безотходную технологию, чего нельзя сказать о других методах введения сульфогруппы. В зависимости от природы взятого растворителя SO3 может находиться либо в свободном состоянии, либо образовывать комплексное соединение с определенной и зависящей от природы лиганда степенью переноса заряда (а значит и активностью). Таким образом, варьируя растворитель (или состав смеси растворителей) и его концентрацию, можно менять сульфирующую активность взятого SO3 и осуществлять высокоселективное сульфирование самых различных субстратов - от очень активных (например, фурана, тиофена, пиррола и т.п.) до относительно инертных (например, азолов).
Серный ангидрид (триоксид серы) является очень энергичным сульфирующим агентом, пригодным для сульфирования малоактивных соединений.
Молекула SO3 существует в виде мономерной, тримерной и полимерной форм:
сульпроизводный синтез биологический активный
С большей частью электронодонорных растворителей (эфиры, амины, алкилфосфаты и др.) триоксид серы образует комплексы с переносом заряда (КПЗ), которые также являются сульфирующими агентами (см. 3.5.).
Активность серного ангидрида зависит от полярности среды, которая влияет на поляризацию молекулы триоксида серы и величину + заряда на атоме серы:
Полярность среды влияет также и на механизм реакции. В полярных средах (например, жидком SO2, 1-фтор-2-хлорэтане) механизм сульфирования принципиально не отличается от рассмотренного выше. В неполярных инертных средах (1,2-дихлорэтан, тетрахлорэтан, метиленхлорид) сульфирование проходит по пиросульфатному механизму,
Серный ангидрид может поступать на предприятие в жидком стабилизированном виде в баллонах под давлением либо получаться непосредственно на предприятии обжигом пирита и последующим каталитическим окислением SO2 в SO3. Последний способ практикуется на производствах большой мощности, например, на заводах по синтезу поверхностно-активных веществ (ПАВ) сульфированием (сульфатированием) первичных спиртов, олефинов, алкилбензолов и т.п.
При отсутствии стабилизированного серного ангидрида и малом тоннаже продукции, что имеет место в химико-фармацевтических производствах, триоксид серы получают десорбцией его из высокопроцентного олеума при нагревании. Остающаяся после десорбции серного ангидрида 100%-ная серная кислота может быть использована в других производствах.
Перспективным является использование растворов серного ангидрида в сернистом ангидриде. Сульфирование ведут в жидком сернистом ангидриде при температуре его кипения (10С). Отвод тепла осуществляется за счет испарения растворителя. Ароматические соединения, как правило, хорошо растворяются в диоксиде серы, а потому реакция протекает в гомогенной среде. Избыток серного ангидрида составляет обычно не более 5%.
Другим способом является использование растворов SO3 в неводных инертных растворителях - дихлорэтане или метиленхлориде. Использование этого метода позволило, например, почти вдвое увеличить выход -нафталинсульфокислоты и 1,5-нафталиндисульфокислоты, используемой в синтезе диазолина:
Сульфирование аминов неводными растворами серного ангидрида является наиболее перспективным методом введения сульфогруппы в молекулу ряда биологически активных аминов, используемых при синтезе лекарственных субстанций, так как процесс в этом случае может быть проведен без деструкции субстрата вследствие высокой температуры и кислотности среды.
5. Сульфирование комплексными соединениями триоксида серы
Недостаток электронов на атоме серы придает молекуле серного ангидрида характер сильной кислоты Льюиса, а избыток электронов на атомах кислорода - основания Льюиса.
В связи с этим серный ангидрид легко вступает в различные химические взаимодействия, в том числе в реакции сульфирования и комплексообразования. Химическая активность серного ангидрида в качестве акцептора в реакциях комплексообразования и сульфирования объясняется атакой кислого атома (S) богатых электронами (основных) систем.
В тех случаях, когда отрицательный заряд локализован на одном из атомов (например, -электроны гетероатома), присоединение происходит быстро и со значительным выделением тепла. Если отрицательный заряд делокализован, основная реакция сопровождается протеканием различных побочных процессов.
С органическими основаниями серный ангидрид реагирует как кислота Льюиса, образуя стабильные аддукты:
где Д - основание (донор электронов).
Систематическое исследование строения и реакционной способности комплексных соединений SO3 было проведено в Ленинградском химико-фармацевтическом институте (теперь Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия) под руководством профессора Б.В.Пассета. Было показано, что комплексные соединения серного ангидрида относятся к комплексам с переносом заряда и подчиняются общим закономерностям, сформулированным для комплексов этого типа в работах Е.Н.Гуряновой с сотр.