Методы получения органических сульфокислот и сульфохлоридов в химической технологии БАВ
1. Общие сведения о процессе. Значение сульфопроизводных в синтезе БАВ
Сульфированием в широком смысле этого понятия называют процессы, приводящие к вхождению в молекулу органического соединения сульфогруппы -SO3H. В более узком смысле этого слова под сульфированием понимают процесс замещения атома водорода в органическом соединении сульфогруппой, осуществляемый путем обработки веществ различными сульфирующими агентами. Следует различать С-, N- и О-сульфирование. Последнее называют также сульфатированием.
Исходными продуктами при сульфировании служат, главным образом, ароматические и гетероароматические соединения и их производные, а в ряде случаев и сами лекарственные вещества. Реже используются вещества алифатического и алициклического ряда. Среди них наибольшее значение в синтезе сульфо-БАВ имеют полисахариды и стероиды.
Алканы сульфируют крайне редко, так как реакция сопровождается окислением и приводит к образованию сложной смеси продуктов. Однако карбоновые кислоты, N,N-дизамещенные аминокислоты, альдегиды и кетоны можно сульфировать непосредственно в -положение.
Алкены сульфируются легко, но в результате реакции образуются, в основном, сульфаты, а не сульфонаты (при сульфировании H2SO4) или смесь сульфокислот и сульфонов (при сульфировании SO3).
В качестве сульфирующих агентов применяются концентрированная серная кислота, олеум, хлорсульфоновая кислота, серный ангидрид и его комплексные соединения.
Сульфогруппа может вводиться в молекулу соединения как с целью придания ему новых свойств, так и с целью дальнейшей замены сульфогруппы на гидроксил, аминогруппу и т.п.
Целевым продуктом сульфирования являются сульфоновые кислоты (сульфокислоты).
Сульфокислоты, как правило, являются твердыми гигроскопичными кристаллическими веществами, хорошо растворимыми в воде и обладающими ярко выраженным кислотным характером. Ароматические сульфокислоты по силе близки к минеральным. В разбавленных водных растворах они практически полностью диссоциированы. Тепловой эффект нейтрализации ароматических сульфокислот 58,1 кДж/гэкв.
Выделение сульфокислот обычно встречает трудности, так как они хорошо растворимы в сульфомассе. Поэтому сульфокислоты чаще всего выделяют в виде солей, из которых свободные сульфокислоты могут быть получены с помощью ионообменных смол. Бариевые и кальциевые соли сульфокислот в противоположность щелочноземельным сульфатам, как правило, растворимы в воде, что позволяет на стадии выделения продуктов реакции отделять избыточную серную кислоту в виде нерастворимых сульфатов.
Растворимость в воде аминосульфокислот, имеющих структуру цвиттер-ионов, обычно незначительна. При подкислении водных растворов натриевых солей аренсульфокислот хлоридом водорода во многих случаях осаждается хлорид натрия, а свободная кислота может быть выделена концентрированием раствора.
Соли сульфокислот, образованные органическими катионами, например, S-бензилтиуроний-ионом
имеют четкие температуры плавления, что используют для идентификации кислот, которые четких температур плавления, как правило, не имеют.
Число синтетических сульфокислот очень велико, и они широко используются в практике.
Из природных сульфокислот следует, прежде всего, отметить аминосульфокислоты: таурин и цистеиновую кислоту, которые играют большую роль в процессе всасывания жиров в организме млекопитающих.
Гепарин специфический гетерополисахарид, препятствующий свертыванию крови и человека, и животных. Гепарин выпускается в качестве лекарственного препарата для регулирования свертываемости крови и лечения ряда других заболеваний.
С другой стороны, были специально синтезированы вещества, регулирующие свертываемость крови. Так, например, препарат тромбовар (децилат) является эффективным средством для лечения варикозного расширения вен. Многие поверхностно-активные вещества, содержащие сульфогруппу, обладают сильным антимикробным действием. Ряд сульфо-ПАВ способны усиливать действие антибиотиков и сульфамидных препаратов. Среди сульфо-ПАВ имеются прекрасные солюбилизаторы, что перспективно с точки зрения создания инъекционных форм нерастворимых в воде препаратов.
Широким спектром биологической активности обладают сульфированные полисахариды. В частности, декстрансульфат активирует ряд ферментов, обладает иммунорегулирующими свойствами и т.д.
Высокой биологической активностью обладают сульфоны. Так, в медицинской практике для лечения лепры применяются диафенилсульфон, солюсульфон. Антуран используется для лечения хронической подагры, сульфодиамин - коклюша и т.д.
Особое значение в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет реакция сульфохлорирования, приводящая к образованию важнейших промежуточных продуктов в производстве сульфаниламидных препаратов - арилсульфохлоридов (ArSO2Cl).
Сульфокислоты являются промежуточными веществами в синтезе ряда химико-фармацевтических препаратов (диазолин, амидопирин и др.). В ряде случаев сульфогруппа входит в состав лекарственного препарата, придавая ему большую растворимость в воде. Последнее обусловливает снижение токсичности, придает препарату несколько иную биологическую активность, а также создает предпосылки для создания инъекционных лекарственных форм.
2. Сульфирование ароматических соединений серной кислотой и олеумом
Сульфирование ароматических соединений является реакцией электрофильного замещения и в среде концентрированной серной кислоты обычно протекает по схеме:
Существенным отличием этой реакции от других реакций электрофильного замещения является ее обратимость. (Следует отметить, что в отсутствие воды обратимость практически не проявляется, так как константы скорости обратных реакций на 5-6 порядков ниже констант скоростей реакций, ведущих к образованию целевых продуктов).
Тем не менее, обратимость реакции свидетельствует о том, что переходное состояние имеет несколько иную структуру, чем в реакции нитрования, которая необратима.
В связи с рассмотрением вопроса о механизме сульфирования необходимо обсудить строение и основные свойства как серной кислоты, так и олеума.
Безводная серная кислота при комнатной температуре представляет собой в сильной мере ассоциированное соединение с длинными образованными за счет водородных связей, цепевидными молекулами:
При повышении температуры эти цепочки разрушаются.
Жидкая 100%-ая серная кислота (tпл = 10,4С) является ионизирующим растворителем, однако, ее собственная ионизация незначительна и, в первом приближении, соответствует уравнению:
Безводная серная кислота кипит с разложением до образования азеотропной смеси состава 98,3% H2SO4 и 1,7% Н2О (tкип = 338,8С). Серная кислота смешивается с Н2О и SO3 в любых соотношениях. В водных растворах она полностью диссоциирована:
С водой серная кислота образует гидраты с характерными температурами плавления:
H2SO4Н2О (tпл = +8,5С), H2SO42Н2О (tпл = 39С), H2SO44Н2О (tпл = 28С).
При растворении SO3 в концентрированной серной кислоте образуется целая серия полимерных кислот:
и т.д.
Смесь H2SO4, H2S2O7, H2S3O10, H2S4O13 густая маслянистая, дымящая на воздухе жидкость, называется олеумом. Пары над олеумом состоят главным образом из SO3, а в парах над серной кислотой SO3 почти нет. Необходимо учитывать, что концентрированная H2SO4 является довольно сильным окислителем, особенно при нагревании. Сама концентрированная H2SO4 не способна сульфировать органические соединения. Это, в частности, доказывается тем, что при добавлении сульфата натрия к серной кислоте скорость сульфирования резко падает и при увеличении концентрации сульфата процесс останавливается, так как всякая диссоциация H2SO4 подавляется и сульфирующие частицы образоваться не могут.
Н.Н.Ворожцов и К.К.Ингольд полагали, что сульфирующими агентами являются поляризованные молекулы SO3 и S2O6, а также катионы НSO3 и Н3SO4:
Б.В.Пассет с сотрудниками впервые применил для исследования механизма и кинетики сульфирования помимо традиционных химических и физико-химических методов математическое моделирование процесса на ЭВМ. Проведенные исследования подтвердили правильность точки зрения К.Ингольда о том, что основным сульфирующим реагентом является поляризованная молекула SO3. Механизм сульфирования НSO3 следует, по-видимому, рассматривать как кислотно-катализируемое сульфирование SO3.
Предложенные математические модели оказались адекватными эксперименту и позволили не только найти значения кинетических параметров сульфирования ряда соединений, но проводить полное параметрическое исследование процессов и их оптимизацию применительно к различным аппаратурным схемам.
Для промышленного сульфирования серной кислотой чаще всего используют 9293%-ную серную кислоту (купоросное масло) и 98-100%-ную серную кислоту (моногидрат).
Незамещенные ароматические углеводороды сульфируют серной кислотой при нагревании. При сульфировании замещенных аренов электродонорные заместители облегчают прохождение реакции, а электроноакцепторные затрудняют. Поэтому процесс получения ди- и трисульфокислот обычно ведут в две стадии. Сначала в относительно мягких условиях вводят одну сульфогруппу, а затем, не выделяя моносульфокислоту из реакционной массы, в жестких условиях (олеум, высокая температура) вводят вторую сульфогруппу.
При сульфировании малоактивных субстратов используют олеум (обычно 2025%-ный или 6065%-ный).
Сульфирование начинается обычно как гетерогенный процесс. Спустя непродолжительное время после начала реакции масса гомогенизируется, и основное время процесс протекает как гомогенный.
Тепловой эффект сульфирования серной кислотой относительно невелик, так как он является суммой экзотермического эффекта взаимодействия SO3 с субстратом и эндотермического эффекта диссоциации H2SO4 с образованием SO3 . Расчет теплового эффекта по закону Гесса дает величину 73 кДж/моль. При реальном процессе тепловой эффект значительно (в 1,5 2 раза) выше за счет взаимодействия серной кислоты с выделяющейся в процессе реакции водой. Тепловой эффект сульфирования серным ангидридом (олеумом) высок и составляет около 200 кДж/моль.
Реакция десульфирования протекает при повышенных температурах при наличии в реакционной массе воды и катализируется кислотами.
Концентрация серной кислоты оказывает решающее влияние на ход процесса сульфирования. По мере прохождения сульфирования концентрация серной кислоты вследствие разбавления ее реакционной водой падает:
С уменьшением концентрации серной кислоты скорость сульфирования резко снижается вследствие кислотной диссоциации в соответствии с уравнением:
и резким уменьшением концентрации сульфирующих реагентов (SO3, HSO3). Между тем, концентрация сульфирующих частиц даже в 100%-ной H2SO4 невысока и составляет доли процента. Предельную или критическую концентрацию серной кислоты (выраженную в % SO3), при которой она еще способна сульфировать соединение, называют "-сульфирования" (с). Для устранения неопределенности за величину с принимают концентрацию серной кислоты, при которой скорость образования продукта составляет менее 1% за час. Практически в конце сульфирования концентрация оставшейся серной кислоты должна быть выше с, так как в противном случае скорость сульфирования будет слишком мала. Минимальное количество серной кислоты или олеума, требующееся для моносульфирования 1 кмоль соединения, может быть вычислено по формуле:
G=80(100-с)/(C-с),
где С - начальная концентрация сульфирующего агента в % SO3 .
Из формулы видно, что чем выше концентрация исходной кислоты, тем меньше ее понадобится для проведения процесса. Однако следует иметь в виду, что повышение концентрации сульфирующего агента может привести к нежелательным побочным эффектам (образование полисульфокислот, сульфонов, окисление реакционной массы и т.д.).
От выбора концентрации сульфирующего агента зависит также место вхождения сульфогруппы в ароматическое ядро. Например, для получения -нафталинсульфокислоты, рационально применять более концентрированную кислоту, чтобы предотвратить ее десульфирование. При получении -нафталинсульфокислоты следует брать серную кислоту несколько меньшей концентрации, чтобы способствовать гидролизу побочного -изомера (-изомер в этих условиях не десульфируется).
Большое влияние на ход процесса сульфирования оказывает температура. Энергия активации реакции сульфирования серной кислотой колеблется в довольно широких пределах в зависимости от химической природы субстрата и места вхождения сульфогруппы. Для бензола и его гомологов это обычно 3050 кДж/моль, что обусловливает увеличение скорости реакции в 1,52 раза с ростом температуры на каждые 10С.
Изменение температуры сказывается также и на характере образующихся продуктов. Так, при сульфировании фенола серной кислотой при комнатной температуре образуется преимущественно орто-изомер, а при 100С - пара-изомер. При обработке фенола, взятого в избытке, купоросным маслом при 160180С получают 4,4/-дигидроксифенилсульфон: