Гипогалогенные кислоты присоединяются к алкенам также по правилу Марковникова, образуя соответствующие галогенгидрины (положительной частью молекулы HOCl в этом случае является хлор):
Тот же результат может быть достигнут при действии галогена и воды на алкен:
Последний метод обычно лежит в основе промышленного синтеза галогенгидринов. Так, например, промышленный способ получения этиленхлоргидрина состоит в контролируемом пропускании хлора и этилена в воду.
Для введения галогена в молекулу лекарственного соединения используется присоединение HHal по двойной связи:
Средство для ингаляционного наркоза - циклопропан - может быть получено из бромистого аллила через 1,3-дибромпропан или из хлористого аллила через 1-хлор-3-бромпропан:
Реакцию в этих случаях ведут в условиях гомолитического присоединения HBr. Активация в первом случае осуществляется перекисью бензоила и УФ-освещением. Во втором варианте достаточно добавление перекиси бензоила.
5. Галогенирование карбонильных соединений и карбоновых кислот
5.1 Галогенирование карбонильных соединений
Под действием хлора, брома или йода альдегиды и кетоны галогенируются в -положение по отношению к карбонильной группе:
Под действием фтора эта реакция не идет. В качестве галогенирующих агентов применяют также сульфурилхлорид и N-бромсукцинимид.
В случае несимметричных кетонов галогенированию в первую очередь подвергается группа СН, затем -СН2 и, в последнюю очередь, -СН3. Практически обычно получается смесь продуктов.
В альдегидах иногда замещается атом водорода альдегидной группы.
В условиях катализа основаниями одно -положение кетона галогенируется полностью, т.е. все атомы водорода при -углеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из групп является метил, имеет место галоформная реакция.
В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить после замещения одного атома водорода на галоген, но при избытке реагента можно ввести и второй атом галогена, при этом второй атом галогена оказывается с той же стороны от карбонильной группы, что и первый.
При синтезе эфедрина пропиофенон бромируют до -бромпропиофенона:
Аналогичная реакция имеет место в синтезе адреналина:
Так же протекает процесс и в случае галогенирования алицилических карбонильных соединений, например, при бромировании камфоры:
Галоформная реакция - это реакция, при которой все водородные атомы при -углеродном атоме замещаются галогеном с последующим разрывом связи С-С и образованием галоформа. Реакция используется для синтеза хлороформа.
Хлороформ получают из ацетона или этанола и хлорной извести. При этом спирт вначале окисляется до ацетальдегида, превращается в хлораль, и затем расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата кальция:
Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия.
Наиболее современным способом получения хлороформа является электролитический. Исходное сырье (спирт или ацетон) смешивают с раствором хлорида калия или натрия и подвергает электролизу. Образовавшийся хлорит натрия окисляет и галогенирует субстрат:
- Иодоформная проба на наличие группировок CH3CO и CH3CHOH - пример использования галоформной реакции в аналитических целях. Образовавшийся иодоформ обнаруживают по специфическому запаху. Реагентом служит раствор иода в щелочи, который одновременно окисляет первичные и вторичные спирты и иодирует карбонильные соединение:
Хлороформ получается при взаимодействии ацетона или этанола с хлорной известью. При этом вначале протекает окисление до ацетальдегида, превращающегося далее в хлораль, который расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата кальция:
Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия.
5.2 Галогенирование карбоновых кислот
Водород -углеродного атома в карбоновых кислотах можно заместить на атом брома или хлора. С иодом и фтором эта реакция не идет. Если кислота содержит высокий процент енольной формы (например, малоновая), то условия проведения ее аналогичны -галогенированию карбонильных соединений. В других случаях следует использовать ацилгалогениды или использовать в качестве катализаторов хлориды и бромиды фосфора.
Во многих случаях получение -галогенкарбоновых кислот ведут при действии хлора или брома в присутствии красного фосфора. Образующийся трихлорид фосфора превращает кислоту в ацилгалогенид. Последний более склонен к енолизации и реакция протекает по схеме:
В синтезе лекарственных веществ очень широко используются ацилгалогениды (галогенангидриды кислот). Для их получения чаще всего используют тионилхлорид:
Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. В качестве веществ, ускоряющих реакцию, применяют добавки йода, пиридина, хлористого цинка. Однако наиболее активным катализатором является диметилформамид. При взаимодействии диметилформамида и хлористого тионила образуется эффективный реагент - диметилформамидный хлорид:
Это вещество можно выделить (т.пл. 138-142°С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе добавляя к хлористому тионилу около 10% диметилформамида.
Применение хлористого тионила как хлорирующего агента удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются газообразные HCl и SO2. Выделение хлорангидрида, таким образом, сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки.
В качестве примера можно привести получение хлорангидрида п-хлорфеноксиуксусной кислоты (производство ацефена):
Вместо тионилхлорида может быть использован пяти- или треххлористый фосфор или хлорокись фосфора:
Следует отметить, что хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Как правило, единственным методом очистки хлорангидридов является перегонка.
6. Галогенирование спиртов
Одним из распространенных и удобных методов получения алкилгалогенидов является замена ОН-группы в спиртах на галоген, которая может быть осуществлена несколькими способами.
Образование галогеналканов из спиртов и галогенводородов может протекать по следующим схемам:
или:
Этот метод пригоден для получения хлор-, бром- и иодалканов. Скорость реакции зависит от природы галогенводорода и строения спирта. Реакционная способность галогенводородов возрастает в ряду HCl < HBr < HI, а спиртов - в ряду первичный < вторичный < третичный. Если йодистый и бромистый водород реагируют легко, то хлористый водород с вторичными и особенно первичными спиртами реагируют очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для определения встряхивают в пробирке исследуемый спирт с раствором ZnCl2 в концентрированной HCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выпадает нерастворимый алкилгалогенид), вторичный - дает помутнение через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.
В качестве катализаторов используют серную кислоту и хлорид цинка. В некоторых случаях необходимо создать более высокую концентрацию хлористого водорода путем насыщения спирта газообразным HCl или даже проводить реакцию под давлением при повышенной температуре. Прибавление безводного хлорида цинка повышает реакционную способность как спирта, так и соляной кислоты.
Йодистый водород может действовать как восстановитель на йодистый алкил. Поэтому для получения алкилйодидов лучше исходить из спирта, йода и красного фосфора:
Для получения йодидов из соответствующих спиртов можно использовать концентрированную HI. Обычная методика состоит в добавлении спирта к избытку кислоты с медленной последующей перегонкой смеси. Можно также перейти от хлорида или бромида к йодиду по реакции Финкельштейна. Например:
Общая методика получения бромидов из первичных спиртов заключается в том, что спирт (первичный) смешивают на холоду с концентрированной серной кислотой и 48%-ой бромисто-водородной кислотой и доводят смесь до кипения. Аналогичное бромирование вторичных и третичных спиртов осуществляют без добавления серной кислоты, чтобы избежать побочных реакций.
Другая методика состоит в том, что спирт нагревают с безводным бромистым водородом.
Другим способом превращения спиртов в алкилгалогениды является взаимодействие с галогенидами фосфора.
Получение алкилгалогенидов указанным способом является не менее распространенным методом, чем непосредственное взаимодействие с галогенводородными кислотами. Проведение реакции с добавлением связывающих кислоту веществ (например, пиридина), значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок).
При замене -ОН группы в ароматических и гетероароматических соединениях часто используют хлорокись фосфора, которую берут в избытке. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера.
В качестве примера можно привести одну из стадий получения аминохинолина:
Еще более распространенным в химико-фармацевтической промышленности методом замены ОН-группы на хлор является взаимодействие гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом,
Эта реакция очень часто используется в синтезе лекарственных веществ.
Особенности техники безопасности при проведении процессов галогенирования
Органические галогениды и галогенирующие агенты являются токсичными веществами. С увеличением числа атомов галогена в молекуле целевого продукта, токсичность повышается. Они могут обладать наркотическими свойствами, местным раздражающим действием, вызвать экзему и другие кожные заболевания. Аллил- и бензилгалогениды сильно раздражают дыхательные пути и глаза. Исходные соединения часто являются взрыво- и пожароопасными веществами.
В связи с этим необходимо уделять большое внимание соблюдению технологии процесса, системе контроля и автоматизации технологических операций, герметизации оборудования и механизации всех ручных операций.