Методы получения органических галогенидов в химической технологии БАВ
1. Общие сведения о процессах галогенирования. Значение процессов галогенирования в синтезе БАВ
Галогенированием органических соединений называют введение атома галогена (Hal) в молекулу с образованием связи C-Hal. Методов галогенирования много. Целесообразность применения того или иного метода зависит как от природы галогена, так и от природы субстрата. Органические галогениды могут быть получены взаимодействием субстрата с галогеном (электрофильное замещение, радикальное замещение, присоединение галогена по кратным связям), а также с помощью реакций замены других функциональных групп на атом галогена или присоединения галогенводородов по кратным связям. Даже в одном методе условия проведения реакции в очень сильной степени зависят от природы вводимого галогена (фтор, хлор, бром, иод).
Представление о многообразии методов получения органических галогенидов может дать приводимая ниже схема:
Поскольку каждый из методов галогенирования применим к определенной группе субстратов, материал этой главы классифицирован в зависимости от химических свойств последних.
Химические превращения органических галогенидов исключительно многообразны, в связи с чем они применяются для получения большого числа новых соединений в одну стадию. Это реакции нуклеофильной замены атома галогена, реакции образования металлорганических соединений, алкилирования и ацилирования алкил- и ацилгалогенидами и т.д.
Высокая химическая активность органических галогенидов позволяет широко использовать их в качестве промежуточных продуктов при синтезе биологически активных соединений.
Все органические галогениды биологически активны, в частности, галогениды алифатического ряда обладают наркотическими свойствами, а арилгалогениды часто проявляют антимикробные свойства. В связи с этим, среди используемых в настоящее время в медицинской практике лекарственных веществ имеется значительное число галогенпроизводных (фторотан, хлороформ, метоксифлуран, трихлорэтилен, хлорэтилен, хлоралгидрат, бромизовал, аминазин, трифтазин, галоперидол, трифлуперидол, диазепам, индометацин, хлоракон, оксазил, катапресан, хлорпропамид, дииодтирозин, левомицетин, допан, фторурацил и т.д.). Практически во всех классах органических лекарственных соединений имеются высокоэффективные средства, в состав молекулы которых входит один или несколько атомов галогена.
Увеличение числа атомов галогена в молекуле соединения, как правило, приводит к увеличению его токсичности. Биологическую активность галогензамещенных органических соединений связывают, с одной стороны, с их высокой растворимостью в жировых тканях и липидах и, с другой стороны, с высокой химической активностью (в частности, алкилирующей).
2. Галогенирование ароматических соединений
2.1 Основные сведения о механизме процесса
Галогенирование аренов обычно протекает как реакция электрофильного замещения. В качестве катализаторов галогенирования в ядро используют протонные кислоты и кислоты Льюиса, которые способствуют образованию галоген-катиона или сильно поляризованной молекулы галогена. Наиболее вероятным реагентом при галогенировании является галогений ион или поляризованный комплекс, в котором атом галогена несет + заряд. Механизм образования этой активной частицы зависит от взятого катализатора и других условий проведения реакции. Наиболее распространенными катализаторами являются кислоты Льюиса (FeCl3 и др.), иод, концентрированная серная кислота. Наиболее распространенным является проведение реакции в присутствии галогенида железа (III), который, как правило, не вводят в готовом виде, а получают прямо в реакционной массе при добавлении в нее железа. Реакция проходит как гомогенно-каталитический процесс:
Аналогично должен протекать катализ другими кислотами Льюиса, а также серной кислотой и иодом:
В последнем случае при использовании каталитических количеств йода идет хлорирование, так как образуется катион Сl, а при соотношениях близких к эквимолекулярным - йодирование, так как образуется I.
Аналогичные процессы возможны также при каталитическом бромировании и йодировании. Однако достаточных оснований для утверждения, что I или Br являются основными галогенирующими реагентами нет. При использовании таких сильных кислот Льюиса, как AlBr3 равновесие
смещено в сторону образования Br. Для менее активных катализаторов, как например FeBr3, следует предположить, что основной бромирующей частицей является поляризованный комплекс, а образование катиона Br идет в незначительной степени:
Это положение относится и к иодированию.
Ароматические соединения, обладающие высокой реакционной способностью, амины, фенолы, полиалкилбензолы и т.п., могут галогенироваться и в отсутствие катализатора.
Исследование хлорирования ароматических соединений молекулярным хлором в воде и в уксусной кислоте показало, что скорость процесса пропорциональна произведению концентраций субстрата и молекулярного хлора. Аналогично проходит бромирование молекулярным бромом в воде и в разбавленной уксусной кислоте. Эти результаты соответствуют схеме реакции:
Бромирование в уксусной кислоте при высоких концентрациях брома протекает как реакция третьего порядка, что объясняют следующей схемой:
Галогенирование ароматических соединений гипогалогенными кислотами в присутствии более сильных кислот проходит за счет образования катиона HalOH2 или галогений-катиона:
Скорость галогенирования при этом пропорциональна кислотности среды.
Из реакций прямого галогенирования ароматического ядра практически используется хлорирование и бромирование. Прямое фторирование не используется вследствие очень высокой экзотермичности процесса. Иодирование же идет очень вяло и требует активации. Реакция иодирования обратима. Поэтому для сдвига равновесия в сторону образования целевого продукта иодирование часто проводят в присутствии окислителей, которые реагируют с выделяющимся иодистым водородом.
Другая точка зрения состоит в том, что электрофильность молекулярного иода слишком мала и реакцию иодирования удается провести только в присутствии сильных окислителей, способных окислить молекулярный иод до I. Электрофильный характер иодирования подтверждается тем, что при использовании в качестве реагента монохлорида иода получаются продукты иодирования, а не хлорирования.
2.2 Влияние основных технологических параметров на процесс галогенирования
Температура оказывает значительное влияние на ход процесса галогенирования. При повышении температуры реакция существенно ускоряется и как следствие этого образуется большее количество полигалогензамещенных. Поэтому галогенирование в ядро предпочтительно вести при невысокой температуре (20-80°С). Изменение температуры процесса может привести к изменению ориентации входящего атома галогена. Так, например, при хлорировании хлорбензола образуются орто- и пара-дихлорбензолы. Мета-изомера в обычных условиях образуется лишь 4-5%. При проведении этой же реакции в газовой фазе без катализатора при температуре 450-600°С образуется преимущественно мета-изомер. Пиридин, обладающий низкой реакционной способностью в реакциях электрофильного замещения, при 300°С бромируется в положение 3, а при 500°С - в положение 2. Причиной изменения ориентации при резком повышении температуры может быть переход от гетеролитического механизма к гомолитическому.
Для таких активных соединений как амины, фенолы, нафталин, алкилбензолы типа мезитилена, хлорирование и бромирование идет слишком активно даже при отсутствии катализаторов. Даже в воде при комнатной температуре замещение в аминах не останавливается, пока все свободные орто- и пара-положения не будут заняты. В случае фенолов реакцию при низкой температуре удается остановить на стадии монозамещения. Хлор значительно более активен, чем бром. Бромирование фенолов можно провести исключительно в орто-положение при обработке бромом при (-70)°С в присутствии третбутиламина или триэтилендиамина для связывания выделяющегося HBr. Дизамещение в этих условиях дает 2,6-дибромфенол.
Реакция хлорирования в ядро, как правило, протекает быстро и с выделением большого количества тепла (- Н298 = 120 кДж/моль). Для поддержания заданной температуры в большинстве случаев необходимо охлаждение реакционной массы. Тепловой эффект бромирования значительно меньше, в этих случаях часто необходим подогрев. Иодирование является реакцией эндотермической, а потому всегда идет с подводом энергии извне.
Катализаторы в процессах ароматического галогенирования, как уже указывалось, играют весьма важную роль, так как влияют не только на скорость, но и на направление процесса. Для проведения промышленного хлорирования чаще всего в качестве источника катализатора используют железо. Для проведения процесса достаточно 1% от веса хлорируемого соединения железных стружек или опилок. При использовании хлорида железа (III) это количество может быть уменьшено до 0,5%, а при применении в качестве катализатора иода - до 0,1%. В некоторых случаях удачный подбор катализатора может обеспечить высокую селективность процесса. Так, например, при бромировании хлорбензола в присутствии хлорида алюминия получается почти исключительно пара-изомер:
В тех случаях, когда в качестве катализатора используют ацетат таллия (III), многие субстраты бромируются с высокой селективностью в пара-положение, если в молекуле имеется о-, п-ориентирующий заместитель.
Влияние замещающих групп аналогично влиянию их в других реакциях электрофильного замещения в ароматическом ядре. По этому вопросу имеются многочисленные экспериментальные данные.
Влияние растворителя на скорость реакции удовлетворительно объясняется в рамках теории Хьюза-Ингольда. В тех случаях, когда активированный комплекс (переходное состояние) полярнее реагентов, полярные растворители предпочтительнее. Наоборот, в тех случаях, когда переходное состояние менее полярно, чем исходные реагенты, неполярные или малополярные растворители увеличивают скорость реакции. При выборе растворителя, кроме того, надо иметь в виду и чисто технологические соображения. Так, при галогенировании в водной среде или при наличии воды в реакционной массе выделяющийся в результате реакции галогенид водорода образует с водой соответствующую кислоту, что при отсутствии защиты от кислой коррозии приведет к быстрому износу оборудования. Следует учитывать также влияние растворителя на активацию галогена.
2.3 Особенности технологии процессов галогенирования
Процесс галогенирования ароматических соединений можно разбить на следующие основные стадии: 1) подготовка агента; 2) подготовка галогенируемого сырья; 3) галогенирование; 4) обработка продуктов реакции; 5) утилизация и очистка отходящих газов.
1. Хлорирование аренов в безводной среде.
Подготовка хлора. Хлор, как правило, поступает на производство в баллонах, под давлением в жидком состоянии. Хлорные баллоны соединяют через коллектор с испарителем. Жидкий хлор попадает в теплообменник, испаряется и в газообразном состоянии осушается. В качестве осушающего агента используются концентрированная серная кислота.
Подготовка жидкого сырья заключается в его осушке. С этой целью применяют безводный хлорид кальция, гидроксиды натрия или калия. Хлорид кальция может поглощать влагу в количестве, равном своей массе, что соответствует образованию шестиводного гидрата CaCl2.6H2O. Загрузку хлорида кальция рассчитывают на поглощение 3050% влаги от его массы. Некоторые углеводороды осушают методом азеотропной отгонки воды.
Хлорирование органических жидкостей проводят в аппаратах, называемых хлораторами или абсорберами, которые должны иметь:
развитую теплообменную поверхность для отвода тепла реакции;
устройство для диспергирования хлора в хлорируемой жидкости, (барботеры различных конструкций и турбинные мешалки, в том числе всасывающая мешалка).
защиту от кислой коррозии.
в том случае, когда в качестве катализатора используют железо, надо предусмотреть соответствующие устройства для размещения катализатора (полки, решетки и т.п.).
Все это создает значительные трудности при конструировании хлораторов периодического действия.
Хлорирование твердых веществ проводят в среде растворителя. Катализатор в этих случаях, как правило, не требуется, поскольку в качестве растворителей используют вещества, активирующие процесс.
Реактор (хлоратор) для хлорирования твердых веществ в среде серной кислоты, представляет собой чугунный или стальной котел с рубашкой, снабженный турбинной мешалкой и кольцевым барботером.
Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и очистке веществ, составляющих реакционную массу, получаемую в результате хлорирования. Как правило, для этого приходится пользоваться ректификацией смеси.
Очистка отходящих газов заключается в выделении хлорируемого сырья из газовой смеси и последующей абсорбции хлористого водорода.
При большом содержании органического вещества в отходящем газе его конденсируют в графитовых или эмалированных теплообменниках вследствие большой агрессивности среды (конденсационный метод). При малом содержании вещества в газе, его пары поглощаются растворителями (сорбционный метод).