Критерием отбора 127 больных основной группы был клинический диагноз бесплодия на фоне аденомиоза (анамнез, жалобы, клиника, инструментально-диагностические данные, медицинская документация). Больные с аденомиозом и миомой матки/гиперплазией эндометрия из исследования были исключены. Женщины с бесплодием на фоне аденомиоза (127) были разделены на группы по степени тяжести: I группа 58 человек (45,7%) - I степень распространения аденомиоза, II группа - 52 человека (40,9%) - II степень, III группа - 17 человек (13,4%) - III степень распространения. После обследования 17-ти больным с III степенью аденомиоза проведено хирургическое лечение различного объема, диагноз подтвержден гистологически. Пациентки с I-II степенью распространения аденомиоза (110 человек), с учетом начальных проявлений патологического процесса, были объединены в одну группу, из которой выделены: I группа 60 пациенток и II группа, состоящая из 50 человек.
Анкетирование. Путем анонимного опроса проведено анкетирование 1030 женщин репродуктивного возраста с анализом 1000 анкет жительниц региона, обратившихся в медучреждения по поводу болей внизу живота. Каждая из опрошенных отвечала на 69 вопросов анкеты.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета анализа Microsoft Excel 2000. Результаты обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрическиx показателей групп малыx выборок и критерием Стьюдента (t) для независимых групп (М.Б. Славин, 1989; В.М. Зайцев и соавт., 2003). Определяли среднее арифметическое, среднюю ошибку среднего арифметического, стандартную ошибку среднего. Анализ проводился с использованием «Медико-биологической статистики» (Стентон Гланц., 1999), программы «STATISTICA» (версия 6,1).
Результаты собственных исследований.
Анализ репродуктивного и соматического здоровья у 1000 жительниц края с болями внизу живота выявил: у 67,8% аденомиоз, у 64,4% пациенток с аденомиозом другие доброкачественные заболевания эндо- и миометрия, сочетание аденомиоза и миомы матки у 64,3%, среди оперированных пациенток у 79,1%. У 26,1% выявлено сочетание аденомиоза и наружного генитального эндометриоза при лапароскопии. Средний возраст анкетированных составил 39,5±5,7 года: аденомиоз чаще встречается в 40,3±3,9 лет; наружный генитальный эндометриоз в 29,5±3,7 года; их сочетание в 34,6±3,7 лет. Менархе среди опрошенных наступало в 11,2±2,3 года, у пациенток с аденомиозом в 10,7±2,1 года, при сочетании аденомиоза и наружного генитального эндометриоза в 11,5±1,9 года, (р>0,05). Частота бесплодия составила 53,4%, у 40,1% опрошенных были дети. У 45,3% беременность наступила путем вспомогательных репродуктивных технологий, у 40,7% после лечения агонистами ГнРГ, у 14,0% после гестагентерапии, КОКов и др. Пациенток с бесплодием и лапароскопиями в анамнезе было 64,4%, информативность повторных лапароскопий практически отсутствовала.
Перенесли внутриутробную гипоксию при рождении 85,3% анкетированных, повышенный инфекционный индекс в пре- и пубертатном периодах выявлен у 75,6%, что отрицательно влияет на репродуктивную систему. Частота эндометриоза среди опрошенных, имеющих больных мать или родную сестру, составила 47,8%; сочетание генитального эндометриоза и миомы матки у 14,3%. Болезненные менструации были у 100% проанкетированных, у 43,7% боли различной интенсивности беспокоили на протяжении всего МЦ, усиливаясь накануне или/и в дни менструации. Обильные менструации выявлены у 75,8%, у 76,5% со сгустками, у 54,7% с перименструальными «кровомазаниями». У 3,5% были ациклические кровотечения. Диспареуния была у 16,3%, нарастание болевого синдрома при регулярной половой жизни у 2,1%, при отсутствии половой жизни у 24,3%. Подтверждено наличие дисменореи. Нагрубание молочных желез возникало за 3,9±0,6 дня до начала менструации у 58,4% женщин, у 25% была галакторея. Средний уровень пролактина составил 434,7±18,9 мМЕ/мл, у 54,0% выявлена фиброзно-кистозная мастопатия по УЗИ. Все имели ОАГА. Рожавших было 50,5%, 1 артифициальный аборт был у 11,09%, 2 и более у 20,2%, а самопроизвольные выкидыши у 45%. Частота самоабортов составила 39,4%, при общепопуляционной 15-25% (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010). Экстрагенитальная патология выявлена у 72,4% опрошенных: на 1-ом месте заболевания ЖКТ и печени (53,7%); 2-ом эндокринопатии (29,6%); 3-ем отягощенный аллергоанамнез (18,6%). Сочетание аденомиоза с воспалительными процессами половых органов было у 13,7%, что выше, чем у В.П. Баскакова (2002) в 2 раза (6-8%). Сочетание генитального эндометриоза и миомы матки выявлено у 21,4%, аденомиоза и миомы матки у 25,7%. Сочетание аденомиоза и гиперпластических процессов выявлено у 39,4% анкетированных. Кисты яичников были у 17,8%: у 64,2% гистологически подтверждены эндометриоидные кисты, у 7,1% дермоидные и фолликулярные у 28,7%. Частота эктопий шейки была 30,4%, ВПЧ выявлен у 48,4%, а общепопуляционная частота ВПЧ составила 14,7%. Контрацепцию использовали 67,8% опрошенных, из них 56,0% «прерванный» половой акт, КГК и рилизинг-системы применяли 34,2%. Частота рецидивов на фоне использования гормонов с контрацептивной целью была в 2,9 раза ниже, чем при негормональной контрацепции.
В исследуемой группе (110 человек) у 92,7% пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза имеется сочетание симптомов. Все пациентки были в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст составил 33,8±5,7 года). Из 110 женщин с аденомиозом 63 (57,3%) были в возрасте 20-35 лет, а 47 (42,7%) - 36-45 лет. Длительность бесплодия составила 5,1±2,1 года. У 95,3% выявлено сочетание гистероскопических критериев аденомиоза. У 100% открытые кровоточащие «глазки». Изменение рельефа было у 100% пациенток при III степени распространения, на 30% меньше при II-ой (70,0%), при первой у 41,67%, при р<0,05. Темно-синюшные «глазки» выявлены во всех группах, без достоверной разницы, чаще при первой степени, что может быть признаком начального проявления аденомиоза. С распространением процесса увеличивается частота ригидности стенки матки: от 26,5% при первой степени до 84,2% и 76,5%, (р<0,01). «Булыжная мостовая» выявлена у 100% при третьей степени, у 71% при второй, и у 19,44% при первой, р<0,01. Аденомиотические узлы обнаружены только у пациенток с третьей степенью распространения (52,94%). Гистероскопическая картина может использоваться для определения степени распространения заболевания и выбора метода терапии. Для первой степени характерна простая гиперплазия без атипии (63,89%), сложная гиперплазия без атипии у 34,7%, полип у 1,4%. Среди пациенток со второй степенью преобладала сложная гиперплазия без атипии у 44,74%, простая без атипии у 42,11% и у 13,2% обнаружены полипы эндометрия. Для третьей степени характерна сложная гиперплазия без атипии (47% женщин), у 23,5% простая гиперплазия эндометрия с атипией, частота полипов составила 29,4%.
Всем проводилась кольпоскопия, выявлено усиление субэпителиальной сосудистой сети, преимущественно по задней губе шейки матки, без признаков патологического изменения сосудистого рисунка, частота эктопий у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза составила 30,4%.
У 110 женщин основной группы определяли гормоны и сравнивали их с группой контроля. Выявлены различия ТТГ между больными 1,9±0,67 мМЕ/л и здоровыми 2,29±0,13 мМЕ/л; сТ4 14,03±1,24 рМоль/л и 12,35±1,13 рМоль/л; ТГ 1,87±0,36 нг/мл и 2,72±0,36 нг/мл, соответственно (р<0,05), что свидетельствует о вовлечение эндокринных желез в патологический процесс. У больных в 2 раза повышается ФСГ: 10,9±0,65 мМЕ/мл и 5,08±0,44 мМЕ/мл; ЛГ: больные 8,8±0,03 мМЕ/мл и здоровые 4,03±0,01 мМЕ/мл; уровень Е2: 985±31,40 рМоль/л и 536±19,70 рМоль/мл; ГСПГ: 27±0,13 nmol/L и 106,0±0,70 nmol/L, р<0,05, что может использоваться как маркер при подозрении на аденомиоз у женщин с бесплодием. Достоверное увеличение Е2 у больных подтверждает теорию гиперэстрогении. У больных ФСГ превалирует над ЛГ, у здоровых ЛГ/ФСГ 1,3, у больных ниже нормы - 0,8. Достоверно отличались уровни 17-ОП: больные 1,3±0,02 нг/мл и здоровые 1,05±0,01нг/мл; ДГЭА: больные 325,5±6,03 мкг/дл и здоровые 243,60±8,8 мкг/дл; кортизола: больные 330,5±8,98 нг/мл и здоровые 228,32±8,88 нг/мл, свободного Т: больные 3,21±0,06 пг/мл и здоровые 2,65±0,30 пг/мл.
При бесплодии на фоне аденомиоза выявлена относительная и абсолютная лимфопения (больные 27,1±2,10% и здоровые 43,00±5,97%) с достоверным снижением цитотоксической популяции Т-лимфоцитов (СD8+): 28,8±3,36% против 23,2±1,40% и выраженной тенденцией к таковой в отношении СD4(+)-Т-хелперов индукторов: 40,9±2,80% у больных и 43,70±3,92% у здоровых, следствием чего явилось возрастание соотношения CD4/CD8: с 1,60±0,35 у здоровых до 1,72±0,13 при бесплодии на фоне аденомиоза. При достоверном уменьшении популяции СD8(+), наблюдается возрастание при бесплодии на фоне аденомиоза СD16+: с 9,45±3,40% до 13,8±1,10%, а также СD19+: с 12,40±4,02% до 18,2±0,03%, лишь в относительном их выражении. Достоверно возросли в микролитре крови абсолютные показатели активированных лимфоцитов с сокращением срока их жизни, о чем свидетельствует увеличение абсолютного содержания клеток, экспрессирующих проапоптотические рецепторы (СD95+): с 3,60±0,77% у здоровых до 4,1±1,55% у женщин с бесплодием на фоне аденомиоза. Несмотря на увеличение содержания В-лимфоцитов (СD19+), выявлено снижение в крови концентрации IgA с 2,43±0,30 г/л до 1,83±0,02 г/л и IgG с 13,54±1,60 г/л до 9,44±1,10 г/л, а повышение у больных IgМ до 2,18±0,05 г/л против 1,53±0,07 г/л у здоровых, свидетельствует об острой фазе воспаления. Выявленные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы у больных обусловливают целесообразность назначения иммунотропных препаратов.
У здоровых концентрация СА 125 была 10,16±1,40 Ед/мл, у больных в 5,5 раза выше при определении на 2-3 дни МЦ и в 3,5 раза выше при определении на 7-9 дни МЦ. СА 125 в группе контроля не менялся в течение МЦ. У больных СА 125 на 2-3 дни МЦ, был на 40% выше, чем у них же на 7-9 дни МЦ. Расчетный коэффициент активности аденомиоза «КАЭ» достоверно отличается между больными и здоровыми, что позволяет использовать его для оценки качества терапии и определения тактики ведения: при «КАЭ» более 3,0 нужна лапароскопия для исключения/подтверждения наружных форм эндометриоза, при «КАЭ» 1,5 -3,0 возможна консервативная терапия 6 циклов с мониторингом «КАЭ».
В общем анализе крови различаются уровни гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов, среднего объема гемоглобина и средней концентрации гемоглобина (р<0,05), при более низких показателях у больных. В 1,7 раза у больных снижены тромбоциты, различался их средний объем (в 1,5 раза выше) и СОЭ в 2,4 раза выше у больных (р<0,05), что может рассматриваться как критерий наличия воспалительного процесса у больных. У 40% больных выявлена анемия легкой степени, у 7,3% средней. Общий белок и белковые фракции в обеих группах были в норме, но между больными и здоровыми выявлены различия (р<0,05) в их уровне. Достоверно повышенными у больных были АЛТ (в 2,8 раза) и АСТ (в 1,8 раза). Липиды крови: холестерин (6,2±0,4 мМоль/л у больных и 4,41±0,78 мМоль/л у здоровых); ЛПВП (2,34±0,7 мМоль/л и 1,54±0,98 мМоль/л, соответственно) незначительно превышали норму, при этом они достоверно отличались (р<0,05). Выявлено снижение у больных магния в 1,46 раза, в 5,1 раза железа и в 5,4 раза ферритина. Снижение железа и ферритина коррелирует со снижением эритроцитов и гемоглобина у больных и обусловлено хронической потерей крови.
По УЗИ ИР в правой маточной артерии у пациенток с бесплодием на фоне аденомиоза был 0,94±0,02 против 0,81±0,02 у здоровых (р<0,05), ИР левой маточной артерии у больных составил 0,96±0,02, а у здоровых 0,81±0,02 (р<0,05,), ИР в аркуатных артериях у больных и здоровых: 0,91±0,02 и 0,68±0,03 соответственно, при р<0,05, изменения ИР в радиальных артериях прослеживается с аналогичной тенденцией: 0,77±0,07 и 0,61±0,04, соответственно при р<0,05, ИР базальных артерий у больных и здоровых: 0,72±0,05 и 0,57±0,04, что отличается от данных литературы (Озерская И.А., 2009). У больных увеличивается индекс Hatle за счет механизмов, направленных на коррекцию нарушений гемодинамики матки. По мнению А.И. Стрижакова и соавт. (1998) этот индекс наиболее достоверный допплерометрический критерий в диагностике аденомиоза. Собственные исследования показали, что пороговое значение для маточной артерии было более 210 мс. Рост сосудистого сопротивления и не увеличивающийся индекс Hatle может соответствовать необратимости нарушений периферической гемодинамики. Повышение индекса Hatle косвенно указывает на отсутствие грубых нарушений гемодинамики и свидетельствует о сохранившихся компенсаторных механизмах, создающих условия для консервативного лечения. Индекс Hatle у 28% и 30% пациенток при первой и второй степенях распространения был выше 200 ms при однородной структуре миометрия, что вероятно является признаком начальной стадии формирования аденомиоза. По наличию гипо- и анэхогенных структур в области базального слоя эндометрия по УЗИ имеются достоверные различия между группами с различной степенью распространения, сопровождающиеся нечеткими контурами полости матки. Асимметрия стенок матки, наличие гипо- и анэхогенных структур миометрия достоверно разнятся при первой степени распространения в сравнении со второй и третьей. Гиперэхогенные линейные структуры на границе эндометрия и миометрия выявлены у 100% пациенток при второй и третьей степенях распространения аденомиоза.
Пациентки с бесплодием на фоне аденомиоза (110 человек) были разделены на две группы: 1-я (основная) 60 женщин (54,6%), 2-я (группа сравнения) 50 женщин (45,4%). 1-я группа разделена на четыре подгруппы: 1А-15 человек (13,6%), получали КОК с 30 мкг этинил-эстрадиола в режиме 63+7+63 дня; 1В-15 человек (13,6%), получали тот же режим КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом по 2 капсуле 2 раза в сутки 6 месяцев; 1С -15 человек (13,6%) КОК в режиме 84+7+84 дня и 1D-15 человек (13,6%) тот же режим КОК с Индинолом и Эпигаллатом 6 месяцев. 2-я группа использовала агонисты ГнРГ 6 месяцев с оценкой эффективности в динамике. Анализ терапии 1 группы показал, что КОК в пролонгированном режиме в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, и без, не приводили к блокаде гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, не вели к «псевдоменопаузе». После 2-х месяцев использования агонистов ГнРГ «псевдоменопауза» возникла у 90,0% 2-ой группы и сопровождалась гипоэстрогенией: приливами жара у 98,0%, снижением либидо у 56,0%, эмоциональной лабильностью у 86,0%, бессонницей у 38,0%, сухостью влагалища у 54,0%, потливостью у 92,0%, депрессией у 14,0%, снижением минеральной плотности костной ткани (остеопенией) у 4,0%. Назначение «add-back-терапии» после второй инъекции мы считаем обязательным, так как возвратная терапия направлена не только на купирование симптомов гипоэстрогении, но и на улучшение качества жизни. Проведенные исследования позволяют рекомендовать терапию КОК в пролонгированном режиме как в сочетании с таргетной терапией, так и самостоятельно. В 1-ой группе достоверно улучшилась клиника, во 2-ой возникли побочные эффекты в виде гипоэстрогении, у 4% снизилась минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Гипоэстрогения во 2 группе купировалась самостоятельно у 100% к 40-83 дням от последней инъекции, а купирование снижения МПКТ потребовало дополнительной терапии. Клиническое выздоровление в 1 группе наступало на 39 дней раньше в 1В и на 47 дней в 1D подгруппах, чем в 1А и 1С. Применение КОК и таргетной терапии достоверно снижает сроки восстановления репродуктивной функции. Общий белок и альбумины в процессе терапии снизились на 20,1% и 14,1%, (р<0,05). Снизились АЛТ, АСТ и билирубин, что подтверждает безопасность использования КОК в лечебных целях. Снижение «тощаковой» глюкозы на 75%, при р<0,05, способствовало достоверному снижению уровня холестерина (на 17%) и ЛПНП (на 12,9%). На фоне лечения повысились показатели железа крови (на 65,9%) и ферритина (на 9,9%).
Пролонгированный прием КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом, монотерапия КОК и прием агонистов ГнРГ достоверно снизили ФСГ (на 69,8% в 1 группе и в 4 раза во 2-ой) и ЛГ (на 53,4% в 1-ой и в 3,9 раза во 2-ой), р<0,05. Повысилось отношения ЛГ/ФСГ во всех группах: через 6-ть месяцев выросло на 32% и в подгруппах 1В, 1С и 1D стало больше единицы, как и во 2-ой группе. Повышенный уровень надпочечниковых андрогенов снизился на 78,2% в 1-ой группе и на 95,4% во 2-ой. Снижение альдостерона было одинаково достоверным во всех группах, использующих КОК. Снизился пролактин в 1В и 1D подгруппах на 10,6% и 8,3% соответственно и во 2-ой на 62,1% (р<0,05), а в 1А и 1С на 9,4% и на 20,9% соответственно достоверно повысился (табл. 2).