FGF-2 - фактор роста фибробластов, участвует в ангиогенезе, заживлении ран и эмбриональном развитии. FGF-2 играет ключевую роль в пролиферации и дифференцировке широкого спектра клеток и тканей; рецепторы к этому фактору активно экспрессируются трабекулярной тканью.
FGF-2 был обнаружен нами только в ВГЖ пациентов с ПОУГ: у трети больных I группы и в 44% случаев при далеко зашедшей глаукоме, при этом концентрация данного цитокина была значимо выше в ВГЖ пациентов II группы.
HGF/SF - фактор роста гепатоцитов, или рассеивающий фактор (SF), обладает сильной митогенной активностью в отношении широкого спектра клеток, описаны его эффекты в отношении эпителиальных и эндотелиальных клеток. HGF/SF играет важную роль в развитии эмбриональных органов, в регенерации органов и в заживлении ран.
В нашей работе сдвиги в локальной и системной продукции цитокина относительно групп контроля и сравнения в исследуемых различных средах имели разнонаправленный характер. Во всех тест-пробах СК пациентов I и II групп концентрации HGF/SF были ниже таковых контрольной группы. Увеличение содержания данного цитокина отмечалось в СЖ пациентов обеих групп по сравнению с контролем, при этом выявлена тенденция к значимому повышению концентрации HGF/SF в тест-пробах больных с далеко зашедшей ПОУГ. Наконец, во всех образцах ВГЖ пациентов (обеих групп) уровень HGF/SF находился на отметке, значительно превышающей верхнюю границу установленного диапазона группы сравнения, что согласовывалось с данными D.N. Hu et al. [32].
Таким образом, эти данные демонстрируют важные ассоциации HGF/SF с патологическим процессом на продвинутых стадиях глаукомы.
LIF является цитокином семейства интерлейкина-6, обладает нейротрофическими свойствами, влияет на рост и дифференцировку клеток. К настоящему времени роль LIF в патогенезе ПОУГ не установлена.
В нашей работе содержание этого цитокина в СК, выявленного примерно в 44% проб пациентов, было сниженным в сравнении с контрольной группой. Важно отметить, что LIF выявлялся в ВГЖ только пациентов с далеко зашедшей глаукомой.
EGF - эпидермальный фактор роста, белок, стимулирующий клеточный рост и клеточную дифференцировку эпителиального покрова. Публикации, посвященные изучению роли EGF при глаукоме, единичны. В исследовании in vitro X. He et al. показано, что клетки трабекулярной сети глаза способны секретировать EGF [33].
В нашей работе выявлены разнонаправленные изменения продукции EGF на локальном и системном уровнях при ПОУГ относительно групп контроля и сравнения.
Так, в СК уровень EGF у пациентов с ПОУГ был ниже группы контроля в обеих исследуемых группах (p<0,05), однако его концентрация в крови была значимо выше у больных с далеко зашедшей глаукомой по сравнению с таковой у больных с развитой стадией. Важно отметить, что EGF достоверно чаще выявлялся в СК больных II группы. Концентрация цитокина в СЖ пациентов обеих групп, наоборот, была увеличена относительно контроля (p<0,05).
EGF обнаружен только в ВГЖ пациентов обеих основных групп: его уровень в тест- пробах больных II группы был достоверно выше такового больных I группы.
Однонаправленные изменения содержания EGF в СЖ и ВГЖ, значимо отличающие две исследуемые группы, позволяют говорить о перспективной возможности использования EGF в качестве локального биомаркера (в СЖ) развитой ПОУГ, однако этот медиатор должен быть изучен на большом клиническом материале.
VEGF-A - сигнальный белок, известный способностью влиять на проницаемость сосудов и ангиогенез. Ранее считалось, что экспрессия VEGF-A ограничивается эндотелиальными клетками сосудов. Однако в последующих исследованиях установлена важная роль VEGF-A в физиологии нейронов: нейрогенез, миграция и выживание нейронов [34]. На экспериментальных моделях глаукомы у животных установлено, что VEGF-A, продуцируемый ГКС, обеспечивает нейропротекцию, предотвращая гибель клеток, вызванную стресс-реакцией в ответ на компрессионное повреждение и ишемию-реперфузию [35, 36].
Нами не было выявлено достоверных различий содержания VEGF-A в ВГЖ у пациентов с ПОУГ (цитокин обнаруживался в 100% случаев во всех исследуемых тест-пробах) по отношению к группе сравнения, что согласуется с данными работы Y. Takai et al. [24].
Показано, что в СЖ пациентов с глаукомой достоверно повышен уровень VEGF в сравнении с контрольной группой [4]. В нашем исследовании достоверное увеличение концентрации VEGF-A у больных ПОУГ было установлено в обеих группах в 100% случаев только на системном уровне.
Цитокины семейства трансформирующего фактора роста TGF-Я. TGF-Я1 продуцируется макрофагами, клетками цилиарного тела и трабекулярной сетью. Цитокин способен ингибировать воспаление, рост эндотелия, ангиогенез, пролиферацию клеток цилиарного тела, участвует в синтезе внеклеточного матрикса и активации фибробластов.
В нашей работе выявлено незначительное снижение уровня TGF-Я1 медиатора в СК пациентов обеих групп относительно контроля.
Аналогичная тенденция наблюдалась при исследовании СЖ, однако, в отличие от данных Д.А. Рукиной и иных [37], при анализе нами не зафиксировано статистически значимых различий.
Ряд исследователей установили, что концентрация TGF-Я1 в ВГЖ пациентов с развитой стадией ПОУГ возрастает в сравнении с группой сравнения (пациенты с возрастной катарактой) [22, 24, 38], однако нам не удалось подтвердить статистическую значимость изменений интраокулярной продукции TGF-Я1 при ПОУГ, несмотря на повышенные концентрации медиатора в ВГЖ исследуемых групп относительно группы сравнения.
TGF-Я2 - представитель цитокинов, который контролирует пролиферацию и дифференцировку разнообразных клеточных типов. TGF-Я2 опосредует необратимое «сшивание» фибронектина за счет усиления экспрессии тканевой трансглутаминазы, тем самым усиливая ригидность трабекулярной сети, что напрямую вызывает повышение уровня внутриглазного давления [39].
Мы получили разнонаправленные сдвиги в содержании цитокина на системном и локальном уровнях.
Достоверное снижение TGF-Я2, обнаруженное нами в СК пациентов обеих исследуемых групп относительно контрольной группы, свидетельствовало о нарушении системной иммунорегуляции (недостаточной иммуносупрессии, дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов) при продвинутых стадиях ПОУГ.
Однако в СЖ пациентов обеих исследуемых групп был выявлен статистически значимый рост уровней изучаемого цитокина по сравнению с контрольной группой.
Концентрация TGF-Я2 в ВГЖ пациентов с ПОУГ была достоверно выше относительно группы сравнения. Подобные данные были получены T. Guo et al. и В.В. Черных и др. [38, 40].
Содержание TGF-Я2 в ВГЖ больных II группы было статистически значимо увеличено по сравнению с таковым больных I группы.
цитокин открытоугольная глаукома
Выводы
1. Проведено комплексное исследование содержания 47 широкой панели цитокинов в СК, СЖ и ВГЖ пациентов с ПОУГ на развитой и далеко зашедшей стадиях.
2. Показано, что продвинутые стадии заболевания сопровождаются изменениями системной продукции 10 медиаторов (IL-1RA, IL-18, RANTES/CCL5, EGF, HGF/SF, LIF, PDGF-BB, SCF, VEGF-A, TGF-Я2), отражающих нарушения в звеньях иммунорегуляции (IL-18, IL-1RA, TGF- Я2), контроля клеточной миграции (RANTES/CCL5), трофических факторов (EGF, HGF/SF, LIF, PDGF-BB, SCF, VEGF-A) на уровне всего организма, и в значительной степени характеризуются локальными сдвигами большинства цитокинов, обладающих различными биологическими эффектами (IL- 1Я, IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-13, IL-15, IL-17A, IL-18, IL-27, TNFa, GRO-a/CXCL1, IL-8/CXCL8, IP-10/CXCL10, MIP-1Я/CCL4, RANTES/CCL5, Eotaxin/CCL11, GM-CSF, EGF, HGF/SF, LIF, PDGF-BB, SCF, TGF-Я2).
3. Уточнены данные о наиболее изученных медиаторах в аспекте патогенеза ПОУГ (IL-6, IL- 8, TNFa, TGF-Я1, TGF-Я2): значимое повышение их содержания в СЖ и ВГЖ пациентов свидетельствует о развитии и доминировании локального деструктивно-воспалительного процесса.
4. Определены новые молекулярные участники развития заболевания: IL-1RA, IL-4, IL-7, SDF- 1a/CXCL12, Eotaxin/CCL11.
5. Изменения концентраций цитокинов в СК (IL-1RA, EGF) и ВГЖ (IL- 1Я, IL-2, IL-4, IL-17A, IL-18, TNFa, IL-8/CXCL8, MIP-1Я/CCL4, EGF, LIF, TGF-Я2) пациентов достоверно отличаются при сравнении развитой и далеко зашедшей стадий ПОУГ, что указывает на важную роль данных медиаторов в патогенезе заболевания и на потенциальную возможность их использования в качестве биомаркеров прогрессирования глаукоматозного процесса.
Список литературы
1. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y., Quigley H.A., Aung T., Cheng C.Y. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014. Vol. 121. no. 11. P. 2081-2090. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013.
2. Нероев В.В., Киселева О.А., Бессмертный А.М. Основные результаты мультицентрового исследования эпидемиологических особенностей первичной открытоугольной глаукомы в Российской Федерации // Российский офтальмологический журнал. 2013. Т. 6. № 3. С. 43-46.
3. Ten Berge J.C., Fazil Z., van den Born I., Wolfs R.C.W., Schreurs M.W.J., Dik W.A,. Rothova A. Intraocular cytokine profile and autoimmune reactions in retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, glaucoma and cataract. Acta Ophthalmol. 2019. Vol. 97. no. 2. P. 185-192. DOI: 10.1111/aos.13899.
4. Burgos-Blasco B., Vidal-Villegas B., Saenz-Frances F., Morales-Fernandez L., Perucho- Gonzalez L., Garcia-Feijoo J., Martinez-de-la-Casa J.M. Tear and aqueous humour cytokine profile in primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol. 2020. Vol. 98. no. 6. P. e768-e772. DOI: 10.1111/aos.14374.
5. Engel L.A., Muether P.S., Fauser S., Hueber A. The effect of previous surgery and topical eye drops for primary open-angle glaucoma on cytokine expression in aqueous humor. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014. Vol. 252. no. 5. P. 791-799. DOI: 10.1007/s00417-014-2607-5.
6. Черных В.В., Коненков В.И., Ермакова О.В., Орлов Н.Б., Обухова О.О., Еремина А.В., Трунов А.Н. Содержание цитокинов и факторов роста во внутриглазной жидкости у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой // Бюллетень сибирской медицины. 2019. Т. 18. № 1.
С. 257-265. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-1-257-265.
7. Kokubun T., Tsuda S., Kunikata H., Yasuda M., Himori N., Kunimatsu-Sanuki S., Maruyama K., Nakazawa T. Characteristic Profiles of Inflammatory Cytokines in the Aqueous Humor of Glaucomatous Eyes. Ocul Immunol Inflamm. 2018. Vol. 26. no. 8. P. 1177-1188. DOI: 10.1080/09273948.2017.1327605.
8. Pantalon A., Obada O., Constantinescu D., Feraru C., Chiseli(a D. Inflammatory model in patients with primary open angle glaucoma and diabetes. Int. J. Ophthalmol. 2019. Vol. 12. no. 5. P. 795-801. DOI: 10.18240/ijo.2019.05.15.
9. Созуракова Е.А., Громакина Е.В., Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В., Шахматов К.С.
Особенности локальной и системной иммунной регуляции при катаракте // Медицина в Кузбассе. 2018. № 3. [Электронный ресурс]. URL:
https://mednauki.ru/index.php/MK/artide/view/216/458 (дата обращения: 30.05.2021).
10. Zhang Q., Adiseshaiah P., Reddy S.P. Matrix metalloproteinase/epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase signaling regulate fra-1 induction by cigarette smoke in lung epithelial cells. Am J. Respir Cell Mol Biol. 2005. Vol. 32. no. 1. P. 72-81. DOI: 10.1165/rcmb.2004-0198OC.
11. Барычева Л.Ю., Хайт Г.Я., Какулия М.Г., Берновская А.А., Какулия Д.М. Клинико
патогенетическое значение про- и противовоспалительных цитокинов в развитии первичной открытоугольной глаукомы // Современные проблемы науки и образования. 2017. № 2. [Электронный ресурс].~ЦКЬ: http://www.science-education.m/ru/artide/view?id=26250 (дата
обращения: 30.05.2021).
12. Агарков Н.М., Чухраёв А.М., Яблокова Н.В. Диагностика и прогнозирование первичной открытоугольной глаукомы по уровню местных цитокинов // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21. № 6. С. 1163-1168.
13. Чередниченко Л.П., Барычева Л.Ю., Берновская А.А. Роль про- и
противовоспалительных цитокинов в развитии первичной открытоугольной глаукомы // Кубанский научный медицинский вестник. 2012. № 3. [Электронный ресурс]. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-pro-i-protivovospalitelnyh-tsitokinov-v-razvitii-pervichnoy- otkrytougolnoy-glaukomy (дата обращения: 30.05.2021).
14. Слепова О.С., Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Балацкая Н.В., Куликова И.Г. Особенности местного и системного цитокинового статуса у здоровых разного возраста и пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомы // Национальный журнал глаукома. 2016. Т. 15. № 1. С. 3-12. DOI: 10.1097/00004647-199605000-00004.
15. Егорова Э.В., Борзенок С.А., Сускова В.С., Еременко И.Л. Особенности иммунного реагирования у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой с использованием дренажных имплантатов // Офтальмохирургия. 2015. № 3. С. 13-18.
16. Chono I., Miyazaki D., Miyake H., Komatsu N., Ehara F., Nagase D., Kawamoto Y., Shimizu Y., Ideta R., Inoue Y. High interleukin-8 level in aqueous humor is associated with poor prognosis in eyes with open angle glaucoma and neovascular glaucoma. Sci Rep. 2018. Vol. 8. no. 1. P. 1-11. DOI: 10.1038/s41598-018-32725-3.
17. Черных В.В. Ермакова О.В., Орлов Н.Б., Обухова О.О., Горбенко О.М., Шваюк А.П., Еремина А.В., Трунов А.Н. Особенности содержания провоспалительных цитокинов в слезной и внутриглазной жидкостях при первичной открытоугольной глаукоме // Сибирский научный медицинский журнал. 2018. Т. 38. № 5. С. 5-10. DOI: 10.15372/SSMJ20180501.
18. Iolyeva M., Aebischer D., Proulx S.T., Willrodt A.H., Ecoiffier T., Hдner S., Bouchaud G, Krieg C., Onder L., Ludewig B., Santambrogio L., Boyman O., Chen L., Finke D., Halin C.
Interleukin-7 is produced by afferent lymphatic vessels and supports lymphatic drainage. Blood. 2013. Vol. 122. no. 13. P. 2271-2281. DOI: 10.1182/blood-2013-01-478073.
19. Gu C., Wu L., Li X. IL-17 family: cytokines, receptors and signaling. Cytokine. 2013. Vol. 64. no. 2. P. 477-85. DOI: 10.1016/j.cyto.2013.07.022.
20. Zhou X., Li F., Kong L., Chodosh J., Cao W. Anti-inflammatory effect of pigment epithelium- derived factor in DBA/2J mice. Mol Vis. 2009. Vol. 15. P. 438-450.
21. Balaiya S., Edwards J., Tillis T., Khetpal V., Chalam K.V. Tumor necrosis factor-alpha (TNFa) levels in aqueous humor of primary open angle glaucoma. Clin Ophthalmol. 2011. Vol. 5. P. 553556. DOI: 10.2147/OPTH.S19453.
22. Khalef N., Labib H., Helmy H., El Hamid M.A., Moemen L., Fahmy I. Levels of cytokines in the aqueous humor of eyes with primary open angle glaucoma, pseudoexfoliation glaucoma and cataract. Electron Physician. 2017. Vol. 9. no. 2. P. 3833-3837. DOI: 10.19082/3833.
23. Wang J.J., Williams W., Wang B., Wei J., Lu X., Cheng J.W., Gordon J.R., Li J.M., Li F. Cytotoxic effect of interleukin-8 in retinal ganglion cells and its possible mechanisms. Int. J. Ophthalmol. 2018. Vol. 11. no. 8. P. 1277-1283. DOI: 10.18240/ijo.2018.08.05.