Эффективность
Доля дней без изжоги за период исследования составила 54,4 и 57,5 % в группах эзомепразола и лансопразола соответственно (табл. 3). Статистический анализ подтвердил гипотезу, что эзомепразол в дозе 40 мг не менее эффективен, чем лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки, так как нижняя граница 90% ДИ для разницы превышает предварительно заданную границу эквивалентности.Не обнаружено значимых различий между группами в доле дней без ночной изжоги, боли в эпигастрии и отрыжки кислым (табл. 3), в доле пациентов с положительной динамикой (табл. 4) и в использовании антацидного средства [среднее (стандартное отклонение) в группе эзомепразола составило 0,4 (0,6) таблетки в день, а группе лансопразола - 0,5 (0,7) таблетки в день]. В последние 2 нед. лечения средняя оценка тяжести изжоги за неделю уменьшилась до 0,6 балла в обеих группах по сравнению с исходными 1,3 балла в группе эзомепразола и 1,2 балла в группе лансопразола, что соответствует улучшению на 54 и 50 % соответственно. Аналогичные показатели положительной динамики для отрыжки кислым составили 50 % в обеих группах; для боли в эпигастрии - 39 % в группе эзомепразола и 44 % в группе лансопразола. Оцененная исследователями тяжесть изжоги на 4-й и 8-й неделях лечения также была сходной в обеих группах (рис. 2). Подсчет оставшихся капсул и таблеток показал, что 85 % (136 из 160) пациентов в группе эзомепразола и 87 % (147 из 168) в группе лансопразола принимали исследуемый препарат на протяжении 50 дней или более.
Таблица 4. Доля пациентов с уменьшением тяжести симптомов за последнюю неделю по отношению к исходной оценке
Кроме того, согласно данным дневников самонаблюдения, у 28 % (39 из 138) пациентов в группе эзомепразола и 33 % в группе лансопразола отсутствовали изжога и другие симптомы ГЭРБ на протяжении последней недели лечения (разница 5,1; ДИ -5,7-15,8; р = 0,36).
Безопасность и переносимость
В общей сложности 326 пациентов получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и были включены в анализ безопасности. Оба варианта лечения хорошо переносились. Нежелательные явления, расцененные исследователями как относящиеся к лечению, зарегистрированы у 18 пациентов в группе эзомепразола и у 10 - в группе лансопразола. Преобладали нежелательные явления со стороны ЖКТ (табл. 5). У 3 пациентов наблюдались четыре серьезных нежелательных явления (психическое расстройство, маточное кровотечение, рак языка и пневмония), но ни одно из них не было расценено как относящееся к лечению. Наиболее частыми нежелательными явлениями, ставшими причиной выбывания пациентов из исследования, были боль в животе (4 случая в группе эзомепразола и 3 - в группе лансопразола), тошнота (4 случая в группе эзомепразола) и обострение ГЭРБ (1 случай в группе эзомепразола). Исследователями не выявлено никаких клинически значимых отклонений в анализах крови, основных физиологических показателях и физикальных данных. У одного больного наблюдалось клинически значимое повышение активности аланинаминотрансферазы, которое было расценено как не относящееся к лечению.
Рис. 1. Ход исследования. НКП - надлежащая клиническая практика
Обсуждение
Сохранение изжоги и других симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ, несмотря на терапию ИПП, - клиническая проблема, все чаще встречающаяся в гастроэнтерологической практике. Около 25 % пациентов, получающих ИПП, нуждаются в повышении дозы препарата из-за сохранения симптомов ГЭРБ или недостаточного заживления слизистой оболочки пищевода. Продолжающееся воспаление слизистой пищевода и отклонение от нормы результата суточной пищеводной рН-метрии расцениваются большинством авторов как критерии неэффективности приема ИПП 1 раз в сутки; относительно определения неэффективности лечения по сохранению изжоги и других жалоб единого мнения нет. Кроме того, ожидания пациентов относительно облегчения симптомов могут быть разными.В случаях, когда симптомы ГЭРБ при приеме ИПП 1 раз в сутки сохраняются, обычно назначают удвоенную дозу препарата. Сегодня это стандартная тактика, основанная на предположении, что у большинства пациентов с упорной симптоматикой сохраняется повышенный уровень секреции соляной кислоты, повреждающей слизистую оболочку дистального отдела пищевода. В недавнем исследовании показано, что у 31-36 % пациентов, у которых при приеме ИПП 1 раз в сутки изжога сохраняется, имеются отклонения от нормы по результатам рН-метрии.
Таблица 5. Число пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) с частотой 2% и более в любой группе
В этом исследовании мы оценили эффективность другой тактики лечения упорной изжоги - замены одного ИПП на другой. Такая тактика привлекательнее стандартного удвоения дозы препарата, так как проще для больного, а следовательно, будет лучше соблюдаться. Кроме того, такое лечение дешевле. В нашем исследовании эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки был не менее эффективен, чем лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, в плане увеличения количества дней без симптомов ГЭРБ за 8 нед. наблюдения. Отмечалась положительная динамика всех показателей при обоих методах лечения; значимого различия между методами лечения по отношению ко всем оцениваемым клиническим исходам не обнаружено. При этом оба метода лечения хорошо переносились пациентами.
Результаты данного клинического исследования могут быть частично объяснены изучением фармакодинамики подавления секреции соляной кислоты. Johnson et al. показали, что у пациентов с симптомами ГЭРБ после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки среднесуточная кислотность желудочного сока была сопоставима с таковой после лечения лансопразолом по 30 мг 2 раза в сутки (4,33 vs 4,37 соответственно). У здоровых лиц после приема 40 мг эзомепразола рН желудочного сока превышал 4,0 в течение 61 % 24-часового периода, а после приема 60 мг лансопразола - в течение 52 % времени (р < 0,0001). Теоретически на клинические результаты могут влиять и индивидуальные особенности фармакодинамики исследуемых препаратов, однако по отношению к симптомам ГЭРБ эта гипотеза пока не доказана.
Рис. 2. Результаты оценки исследователями тяжести изжоги на 4-й и 8-й неделях лечения
секреция изжога хронический
В нашем исследовании мы выбрали сравнительно "мягкие" клинические конечные точки, такие как доля дней без симптомов изжоги и средняя тяжесть сипмтомов за неделю, а не, например, частоту полного устранения симптомов. Результаты предшествующих исследований показывают, что при неэффективности приема ИПП 1 раз в сутки удвоение дозы облегчает симптомы у значительного числа пациентов, но полное их разрешение наступает редко (22-26 % случаев).11 Поэтому такой клинический исход, как полное разрешение симптомов, в данном исследовании не мог охватить всего спектра эффективности препарата. В целом складывается впечатление, что у пациентов с упорной симптоматикой ГЭРБ полное устранение симптомов труднодостижимо.
Причины рефрактерности симптомов ГЭРБ у пациентов, получающих лечение ИПП, - предмет интенсивных исследований. В качестве возможных объяснений были предложены: сохраняющаяся повышенная секреция соляной кислоты, дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс, некислотный рефлюкс и висцеральная гипералгезия. Как бы то ни было, облегчение симптомов у значительного числа пациентов при увеличении дозы ИПП или переключении на другой ИПП служит аргументом в пользу того, что заброс кислого содержимого желудка в пищевод играет важную роль в развитии симптомов ГЭРБ.
Потенциальным недостатком данного исследования является то, что перед рандомизацией форма ГЭРБ не уточнялась. Представляет интерес, имели ли большинство из пациентов неэрозивную рефлюксную болезнь, для которой характерна значительно более низкая эффективность приема ИПП 1 раз в сутки по сравнению с эрозивным эзофагитом. Хотя выполнение всем пациентам эндоскопии могло повлиять на отбор участников и повысило бы затраты на исследование, оно было бы полезно для выявления пациентов с сохраняющимся, несмотря на лечение, воспалением пищевода. Однако проведенная рандомизация гарантирует равномерное распределение пациентов с различными формами ГЭРБ в двух группах. Другим ограничением исследования является то, что не было оценено влияние симптомов на качество жизни. Хотя в исследование включались только пациенты, имеющие симптомы изжоги, несмотря на прием лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки на протяжении 30 дней или более, остается под вопросом, не разрешились ли бы симптомы без всяких изменений в лечении при приеме лансопразола в той же дозе более продолжительное время. Этот вопрос мог бы быть решен путем включения в исследование третьей группы, которая бы получала плацебо параллельно с продолжением лечения лансопра-золом в дозе 30 мг. Однако данное исследование не ставило целью выяснить этот вопрос, как и оценку пользы от смены терапевтической стратегии на одну из исследуемых. Так или иначе, наше исследование продемонстрировало облегчение симптомов при применении обеих исследуемых стратегий, которые отражают стандарт клинической практики.
Стоимостный анализ в данном исследовании не проводился. Экономическая эффективность любой из терапевтических стратегий может быть большей или меньшей в зависимости от использованных при расчете цен на препараты.
Подводя итог, отметим, что у пациентов с упорной изжогой замена лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки была столь же эффективна, как повышение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки.
Литература
секреция изжога хронический
1.Spechler S.J. Epidemiology and natural history of gastrooesophageal reflux disease. Digestion 1992;512(Suppl l):24-29.
2.Locke G.R. 3rd, Talley N.J., Fett S.L., et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmstead County, Minnesota. Gastroenterology 1997;112:1448-1456.
3.The Gallup Organization National Survey: heartburn across America. Princeton, NJ:The Gallup Organization, Inc, 1998.
4.Carlsson R., Galmiche J.P., Dent J., et al. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs: a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997;11473-482.
5.Nexium (esomeprazole magnesium) prescribing information. AstraZeneca L.P., Wilmington, D.E. Доступно на сайте: http:// www.astrazeneca-us.com/pi/Nexium.pdf. По состоянию на 3 ноября 2004 г.
6.Prevacid (lansoprazole) prescribing information. TAP Pharmaceuticals Inc, Lake Forest, IL. Доступно на сайте: http://www.prevacid.com/prescribing_information.asp. По состоянию на 3 ноября 2004 г.
7.Richardson P., Hawkey C.J., Stack W.A. Proton pump inhibitors: pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998;56:307-335.
8.Fass R., Ofman J.J., Pulliam G., et al. Persistent symptoms of heartburn in patients on standard doses of proton pump inhibitors (PPI) are not due to acid reflux in most patients (abstract). Gastroenterology 1999;116(Suppl 2):A160.
9.Johnson D.A., Stacy T., Ryan M., et al. A comparison of esomeprazole and lansoprazole for control of intragastric pH in patients with symptoms of qastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:129-134.
10.Wilder-Smith C., Lind T., Lundin C., et al. Comparison of esomeprazole (20,40,80 mg) versus lansoprazole (15,30, and 60 mg) on intragastric pH in healthy subjects (abstract). Gastroenterology 2003; 124(Suppl 2):A444.
11.Fass R, Murthy V, Hayden CW, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy: a prospective randomized, multicenter study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1595-1603.
12.Tack J., Коек G., Demedts I., et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J Gastroenterol 2004;99:981-988.
13.Vela M.F., Camacho-Lobato L., Srinivasan R., et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001;120:1599-1606.
14.Trimble К.С., Douglas S., Pryde A., et al. Clinical characteristics and natural history of symptomatic but not excess gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1995,40:1098-1104.
15.Dean B.B., Gano A. Jr., Knight K., et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease (NERD). Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:656-664.