Лечение пациентов с упорной изжогой: двойное слепое рандомизированное исследование
Обычная тактика в случаях, когда при приеме ингибитора протонной помпы (ИПП) 1 раз в сутки изжога сохраняется, состоит либо в повышении дозы ИПП, либо в назначении дополнительного лечения. Целью этого исследования было сравнить два подхода к лечению упорной изжоги: увеличение дозы ИПП с приемом 2 раза в сутки и замена препарата на другой ИПП. Методы. В данное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо исследование включались пациенты с изжогой, сохранявшейся на фоне приема лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки. После рандомизации одна группа пациентов в течение 8 нед. получала эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n = 138), а вторая - лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки (n = 144). Основным показателем эффективности лечения считалась доля дней без изжоги за период начиная с 8-го дня до окончания лечения. Результаты.
Эзомепразол при приеме 1 раз в сутки не уступал в эффективности лансопразолу с приемом 2 раза в сутки: доля дней без изжоги за период исследования составила 54,4 и 57,5 % соответственно. Тяжесть симптомов уменьшилась у сопоставимого числа пациентов: изжога - у 83,3 % пациентов в обеих группах, отрыжка кислым - у 76,8 vs 72,9 % пациентов (р = 0,58), боль в эпигастрии - у 67,4 vs 61,1 % пациентов (р = 0,32); использование антацидного средства для купирования симптомов также было сопоставимым - 0,4 vs 0,5 таблетки в день (р = 0,50).У пациентов с изжогой, сохраняющейся при приеме стандартной дозы ИПП, замена препарата на другой ИПП столь же эффективна, как удвоение суточной дозы исходного препарата с приемом 2 раза в сутки.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это распространенное хроническое заболевание, ведущим симптомом которого является изжога. Около 40 % взрослого населения испытывают изжогу не реже 1 раза в месяц, а 7 % - ежедневно. С помощью препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, удается сократить воздействие кислоты на слизистую оболочку дистального отдела пищевода, обеспечить ее восстановление и облегчить симптомы ГЭРБ. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются признанным стандартом лечения данного заболевания благодаря их непревзойденной способности обеспечивать длительное подавление секреции соляной кислоты и, как следствие, высокую частоту восстановления слизистой оболочки и устранения симптомов. Гастроэнтерологи часто сталкиваются с ситуацией, когда, несмотря на прием ИПП, симптоматика в той или иной степени сохраняется. По данным одного исследования, изжогу продолжали испытывать около 25 % пациентов с неуточненной ГЭРБ, принимавших ИПП в стандартной дозе 1 раз в сутки.Дозы эзомепразола и лансопразола, одобренные Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения симптоматической ГЭРБ, составляют 20 и 15 мг соответственно. Однако, по нашему мнению, сложившейся клинической практикой является назначение эзомепразола в начальной дозе 40 мг 1 раз в сутки, а лансопразола - 30 мг 1 раз в сутки. В настоящее время стандартом ведения больных, у которых прием ИПП 1 раз в сутки оказался неэффективным, считается удвоение суточной дозы ИПП или назначение дополнительной терапии. Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования было сравнение эффективности и безопасности двух подходов к лечению пациентов с сохраняющимися симптомами ГЭРБ при приеме лансопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки: 1) назначение эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки; 2) повышение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки. Исследовалась гипотеза, что замена лансопразола на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки не менее эффективна в лечении изжоги, чем применение лансопразола в дозе 30 мг 2 раза в сутки.
Материалы и методы
Дизайн исследованияДанное многоцентровое двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо исследование в параллельных группах (D9612L0005/Study 311) проводилось в США в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и требованиями FDA по надлежащей клинической практике. Протокол исследования был утвержден экспертными советами каждого исследовательского центра. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.Исследование продолжалось 10 нед. и состояло из двух периодов: оценки и лечения. В первом периоде, который продолжался 2 нед., оценивалась тяжесть симптомов при лечении лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Во втором периоде после рандомизации пациенты в течение 8 нед. получали либо эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки, либо лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки. В каждом исследовательском центре пациенты были рандомизированы на две группы лечения с помощью маскированных блоков по 4 рандомизационных номера (слепое распределение по группам в соотношении 1:1). План рандомизации был составлен спонсором исследования с помощью компьютерной программы. Рандомизационные номера присваивались последовательно и не изменялись при выбывании пациентов из исследования. Исследуемые препараты доставлялись в исследовательские центры в составных блоках. Пациенты получили инструкции принимать исследуемый препарат (активный либо плацебо) за 30 мин до завтрака и обеда. Поскольку исследуемые препараты различались по внешнему виду, для соблюдения протокола слепого исследования использовались два плацебо. Рандомизационный код мог быть вскрыт исследователем только в случае неотложной медицинской необходимости. На случай появления изжоги пациентам было выдано антацидное средство (Гелюсил, Warner-Lambert Consumer Healthcare (Parke-Davis), Моррис-Плайнс, Нью-Йорк) с разрешением принимать не более 6 таблеток в сутки. Регулярность приема ИПП и частота приема антацидно-го средства оценивались путем подсчета оставшихся капсул и таблеток при каждом визите на протяжении исследования.
Пациенты. В исследование были включены взрослые пациенты (возраст 18 лет и старше), испытывавшие изжогу любой степени тяжести 2 раза в неделю или чаще в течение последних 30 дней до начала исследования на фоне приема 30 мг лансопразола 1 раз в сутки. На протяжении периода оценки, 14-17 последовательных дней, пациенты вели дневник, в котором записывали тяжесть симптомов за предшествующие 24 ч. Тяжесть симптомов оценивалась в баллах: симптом отсутствует - 0 баллов, симптом слабо выражен (быстро проходит, легко переносится) - 1 балл, симптом умеренно выражен (приносит некоторые неудобства, но не препятствует повседневной деятельности) - 2 балла, тяжелый симптом (причиняет значительные неудобства, препятствует повседневной деятельности) - 3 балла. К рандомизации и исследуемому лечению допускались пациенты, пропустившие не более 3 дней регистрации симптомов в дневнике и имевшие суммарную тяжесть изжоги за период оценки не менее 4 баллов.
Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов, включенных в анализ эффективности
секреция изжога хронический
SD - стандартное отклонение
Критериями исключения были: наличие во время исследования либо в анамнезе язв или стриктур пищевода, язв желудка или двенадцатиперстной кишки, а также любой другой патологии желудка или пищевода, признанной исследователем клинически значимой; изжога и другие симптомы ГЭРБ, сохраняющиеся более года на фоне приема лансопразола, положительный результат серологического исследования на Helicobacter pylori. Исключены были и пациенты, получавшие любой из перечисленных ниже препаратов в течение 2 нед. до первого приема исследуемого препарата или нуждавшиеся в этих препаратах для продолжения сопутствующей терапии: теофиллин, соли висмута, варфарин, фенитоин, барбитураты, противоопухолевые средства, эритромицин, кларитромицин, сукральфат. Во время исследования запрещалось принимать препараты, всасывание которых зависит от кислотности желудочного сока. Не допускались к участию в исследовании беременные и кормящие грудью, а также женщины, не использующие надежного метода контрацепции.
Оценка эффективности
Пациенты должны были вести дневник, в котором каждое утро перед приемом исследуемого препарата записывали тяжесть изжоги, отрыжки кислым и боли в эпигастрии за предшествующие 24 ч (тяжесть симптомов оценивалась по шкале, описанной выше). Отмечалось, была ли изжога ночью ("да" или "нет"). Изжогой считали ощущение жжения, поднимающееся от желудка или нижней части грудной клетки к шее. Под болью в эпигастрии понимали неприятные ощущения в центральной части верхнего отдела живота; под ночной изжогой - изжогу, возникшую ночью, после того как пациент принял горизонтальное положение. Дневниковые записи были собраны после окончания 4-й и 8-й недель лечебного периода. С 1-го по 7-й день лечебного периода рассматривали как период "вымывания" после предшествовавшего лечения лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз в сутки; симптомы, возникшие в этот период, не анализировались.
Таблица 2. Исходная оценка симптомов ГЭРБ у пациентов, включенных в анализ эффективности
Основным оцениваемым показателем была доля дней без изжоги за период с 8-го дня до окончания исследуемого лечения. Дополнительно оценивались доля дней без ночной изжоги, без боли в эпигастрии и без отрыжки кислым; средняя оценка тяжести симптомов за неделю; доля пациентов с положительной динамикой, под которой понимали любое снижение средней тяжести симптомов за неделю лечения по сравнению со средней тяжестью за неделю периода оценки. Учитывали также прием антацидного средства в каждой группе в период с 8-го дня до окончания лечения. Кроме того, во время рандомизационного визита и после окончания 4-й и 8-й недель исследователи просили пациентов оценить среднюю тяжесть изжоги за предшествующие 4 нед. по 4-балльной шкале.Оценка переносимости и безопасности лечения
Данные анамнеза, физикального и лабораторных исследований собирались во время исходного и заключительного визитов каждого больного. Нежелательные явления регистрировались на основании наблюдения, либо со слов пациента, сообщившего о нежелательном явлении по собственной инициативе, либо отвечая на вопрос, предполагавший развернутый ответ.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен с помощью пакета программ SAS версия 8.2 (SAS Institute Inc, Кэри, штат Северная Каролина). В анализ включены все пациенты, прошедшие рандомизацию и получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, регистрировавшие свои симптомы в дневнике самонаблюдения после 8-го дня лечения и наблюдавшиеся в исследовательских центрах, которые соблюдали стандарты надлежащей клинической практики (модифицированный анализ по назначенному лечению). Выборка пациентов для оценки безопасности препаратов включала всех получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в отношении которых имелись сведения о нежелательных явлениях, возникших после периода оценки.Исследование изначально планировалось как "испытание на не меньшую эффективность". Для проверки гипотезы, что переход на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки, по крайней мере, не менее эффективен, чем увеличение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки, в качестве границы не меньшей эффективности (S) была принята средняя разница между группами в доле дней без изжоги в 10 % (что примерно соответствует 5 дням или менее за 7 нед. лечения). Чтобы статистически исключить разницу 8 и более в пользу лансопразола, применяли ковариационный анализ с методом наименьших квадратов и оценкой доверительного интервала (ДИ), с использованием центра и группы лечения в качестве факторов и исходной средней тяжести изжоги в качестве ковариаты. Если нижняя граница 90% ДИ для разницы между группами была более 10, лечение эзомепразолом расценивалось как, по меньшей мере, настолько же эффективное, что и лечение лансопразолом, при одностороннем уровне статистической значимости а < 0,05. Ковариационный анализ применен также для оценки доли дней без ночной изжоги, боли в эпигастрии и отрыжки кислым, но так как для этих второстепенных показателей границы эквивалентности не были предварительно заданы, проведен лишь условный анализ разницы между методами лечения. При всех вычислениях долей дней без симптомов недостающие значения исключались как из числителя, так и из знаменателя.
Таблица 3. Доля дней без симтомов, подсчитанная методом наименьших квадратов (± стандартная ошибка среднего)
a 90%-й ДИ для разницы между методами лечения.
b Первичная гипотеза о том, что эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз всутки столь же эффективен, как и лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, была подтверждена (p<0,05), так как нижняя граница доверительного интервала (-9,02) превышает предварительно заданную границу -10%.
Доля пациентов с положительной динамикой сравнивалась между группами с помощью точного критерия Фишера. В этом анализе показателям, недостающим в дневниках самонаблюдения, приписывалось худшее из значений в предшествующей и следующей записях дневника. Однако допускалось включение в анализ не более двух таких приписанных показателей за любые последовательные 7 дней. Среднее потребление антацидного средства сравнивалось с помощью модели дисперсионного анализа с факторами "центр" и "метод лечения". Для сравнения тяжести изжоги, оцененной исследователями, применялась статистика Кокрана-Мантеля-Хэнзеля с исходной тяжестью изжоги в качестве переменной расслоения. Все тесты для второстепенных показателей были двусторонними. Остальные параметры, включая данные по безопасности, были обобщены описательно, без применения методов выводимых статистик.Статистическая мощность исследования была достаточной по отношению к основному оцениваемому показателю. При использовании одностороннего критического уровня а - 0,05 и предположительной нулевой истинной разнице между двумя методами лечения обобщенное стандартное отклонение составит 30,5. Согласно этим допущениям, выборка численностью 248 пациентов обеспечит как минимум 80%-ю мощность для исключения разницы в 10 %.
Результаты
Характеристики пациентов
Распределение пациентов на протяжении исследования показано на рис. 1. Набор пациентов осуществлялся в 52 исследовательских центрах США, среди которых были кабинеты практикующих врачей, исследовательские клиники и академические больницы. Приблизительно 85 % главных исследователей были гастроэнтерологами. Из 420 пациентов, участвовавших в отборе, 328 были рандомизированы для изучаемого лечения. Исследование продолжалось с июня 2002 г. по февраль 2003 г. Из анализа эффективности были исключены пациенты из центров, не выполнявших стандарты надлежащей клинической практики, а также принимавшие исследуемый препарат менее 8 дней (см. рис. 1). Другие отклонения от протокола, а именно исходная суммарная тяжесть изжоги менее 4 баллов (1 пациент в каждой группе), несоблюдение режима приема исследуемого препарата (в группе эзомепразола n = 5; в группе лансопразола n = 4) и исходный положительный тест на Н. pylori (в группе эзомепразола n = 2; в группе лансопразола n = 1), не повлекли за собой исключения пациентов из анализа. Все решения об исключении данных из анализа принимались, когда лечение оставалось слепым.Характеристики пациентов, включенных в анализ исследования, были сопоставимыми в двух группах лечения (табл. 1). Согласно оценке исследователей, у большинства пациентов исходная изжога, отрыжка кислым и боль в эпигастрии были легкой или умеренной степени тяжести (табл. 2).