Осложненная ГЭРБ
При наличии пищевода Барретта лечение проводится таким же образом, как и у пациентов без пищевода Барретта. Пациенты с пищеводом Барретта должны проходить периодическое эндоскопическое обследование. В случае проведения дилатации стриктур пищевода после нее должна проводиться продолжительная терапия ИПП для уменьшения симптомов дисфагии и необходимости повторных дилатации.
Риски, ассоциирующиеся с приемом ИПП
Учитывая частую необходимость длительного применения ИПП в американском консенсусе с позиций доказательной медицины, оценены потенциальные риски, ассоциирующиеся с их приемом. Констатируется, что побочные эффекты ИПП в виде головной боли, диареи и диспепсии наблюдаются менее чем у 2% пациентов. Отмечено, что краткосрочный прием ИПП может повышать риск внебольничных пневмоний, однако этот риск не распространяется на пациентов, длительно принимающих ИПП. В 2010 г. FDA указало на потенциальную опасность переломов при длительном использовании ИПП. Снижение кислотопродукции приводит к уменьшению освобождения ионизированного кальция из кальциевых солей и белковых соединений. Таким образом, прием ИПП может способствовать развитию остеопороза. Однако, несмотря на это, пациенты с остеопорозом могут продолжать терапию ИПП. Риск перелома бедра у пациентов с остеопорозом не должен влиять на решение о длительном применении ИПП, за исключением пациентов, имеющих другие факторы риска для перелома бедра. Снижение кислотопродукции может влиять на кишечную флору. Установлено значительное увеличение риска появления инфекций кишечной группы и Clostridium difficile. Исходя из того, что прием ИПП может выступать фактором риска для инфекции С. difficile, это всегда должно учитываться у пациентов с повышенным риском развития данной инфекции.
Весьма важной проблемой, нашедшей отражение в консенсусе и вызывавшей па протяжении последних лет острые дискуссии среди кардиологов и гастроэнтерологов, является вопрос о значимости лекарственного взаимодействия клопидогрела и ИПП. В октябре 2008 г. был опубликован Консенсус American College of Cardiology Foundation/American College of Gastroenterology/American Heart Associations по снижению гастроинтестинального риска от антиагрегантной терапии и нестероидных противовоспалительных препаратов. В нем указывалась необходимость применения ИПП при назначении клопидогрела в случае наличия у пациента факторов риска желудочно-кишечного кровотечения. Однако вскоре стали появляться данные о снижении антиагрегационного эффекта клопидогрела в присутствии ИПП. В последние годы были проведены метаанализы, которые не подтвердили опасность сочетания клопидогрела и ИПП [9--11]. В результате систематизированного обзора установлено, что при сочетании ИПП и клопидогрела наблюдаются падение индекса реакционной способности тромбоцитов, снижение 5-дифосфатиндуцируемой агрегации тромбоцитов, повышение реактивности Р2У12-рецепторов тромбоцитов и более высокий риск резистентности к клопидогрелу. Однако это не приводит к отличиям в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами пациентов, принимающих клопидогрел и клопидогрел в сочетании с ИПП [12]. Таким образом, терапия ИПП не должна отменяться при необходимости приема этим пациентом клопидогрела.
Эта рекомендация имеет максимальный уровень доказательности на сегодня. В целом ИПП являются наиболее эффективными и в высокой степени безопасными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний.
Рассмотренные американские рекомендации по лечению ГЭРБ отличаются от существующих на сегодня подходов в России тем, что не детализируют терапию ИПП в зависимости от степени тяжести рефлюкс-эзофагита. Эти рекомендации ориентированы прежде всего на больных ГЭРБ, у которых изначально проводится эмпирическая терапия ИПП без проведения первичной диагностической ФЭГДС. В России и ряде других европейских стран практически всегда пациенту проводят фиброгастродуоденоскопию и лечение ИПП в зависимости от тяжести рефлюкс-эзофагита. В частности, при рефлюкс-эзофагитах степени В и D по Лос-Анджелесской классификации часто рекомендуют назначать сразу двойные дозы ИПП сроком не менее 8 нед, а затем придерживаться стратегии Step-down, т.е. при хорошем ответе на ИПП переходить на стандартные поддерживающие дозы ИПП, которые могут использоваться в течение длительного времени. При НЭРБ и рефлюкс-эзофагитах степени А и В по Лос-Анджелесской классификации продолжительность лечения ИПП в стандартной дозе может составлять 6-8 нед. Далее выбирается один из видов поддерживающей противорецидивной терапии - постоянная, интермиттирующая или терапия «по требованию», при которой ИПП в стандартных дозах могут применяться 12-24 нед. В качестве адъювантных средств в сочетании с ИПП могут быть использованы антациды и альгинаты.
Хотя в рассматриваемых рекомендациях по лечению ГЭРБ не отмечено существенных различий между отдельными представителями препаратов из группы ИПП в устранении субъективной симптоматики и репарации эрозивно-язвенных поражений пищевода. Все же в американских рекомендациях упоминается некоторое преимущество эзомепразола в эффективности терапии ГЭРБ среди ИПП.
В чем же отличие эзомепразола от других ИПП?
Биологически активные вещества, в том числе лекарства, как правило, существуют в форме стереоизомеров. Стереоизомеры (соединения, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но разное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по фармакологической активности. Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectos - правый или по часовой стрелке) и S (sinister - левый или против часовой стрелки).
В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали трое ученых - Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Они разработали новые технологии разделения оптических изомеров. Благодаря их исследованиям стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разработок в медицину является эзомепразол - моноизомер омепразола. Эзомепразол - это S-изомер омепразола, единственный из имеющихся в настоящее время в России ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие представители этого класса являются смесью R- и S-изомеров в равной пропорции (рацематами). Эзомепразол полностью метаболизируется ферментами цитохромами Р-450, но соотношение метаболизируемых разными изоферментами цитохромов R- и S-изомеров различно. R-изомер почти полностью, на 98%, метаболизируется на CYP2C19, образуя 5-гидрокси-метаболит (94%) и 5-О-десметил-метаболит (4%). Только 2% R-изомера метаболизируется с помощью CYP3A4. Эзомепразол в форме S-изомера - на CYP2C19 в значительно меньшей степени (73%). При этом 27% препарата превращается в 5-гидрокси-метаболит, а 46% - в 5-О-десметил-метаболит. Остальные 27% метаболизируются на CYP3A4 до сульфона [13]. Следствием этого является более низкий клиренс из организма эзомепразола по сравнению с омепразолом, что определяет его более высокую биодоступность и поступление к протонным помпам - Н+, К+-АТФазам париетальных клеток желудка.
Результаты исследований
В разных клинических исследованиях были продемонстрированы преимущества антисекреторной активности и клинической эффективности эзомепразола в сравнении с другими препаратами из группы ИПП. T.Andersson и соавт. [14] сопоставили действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев. В результате первого приема эзомепразол снижал кислотную продукцию на 31% более выраженно, чем омепразол; на 5-й день антисекреторный эффект эзомепразола превышал таковой омепразола на 14%. KRohss и соавт. оценивали показатели суточной рН-метрии при назначении 40 мг эзомепразола и 40 мг омепразола в перекрестном исследовании у 130 пациентов с ГЭРБ. Как оказалось, эзомепразол обеспечивал более продолжительное поддержание рН>4,0. В первые сутки эзомепразол и омепразол обеспечивали такой уровень рН в течение, соответственно, 48,6 и 40,6% времени; на 5-е сутки - 68,4 и 62,0% [15].
Эзомепразол - в целом ряде клинических исследований превзошел омепразол и другие ИПП по эффективности при лечении ГЭРБ. C.Wilder-Smith и соавт. [16] выявили большую эффективность 40 мг эзомепразола по сравнению с 40 мг пантопразола у пациентов с ГЭРБ. Преимущества эзомепразола были подтверждены результатами рН-метрии. В двух многоцентровых двойных слепых исследованиях сравнивали частоту купирования симптомов и устранения проявлений рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола (в дозе 40 мг) и омепразола (в дозе 20 мг). Тяжесть рефлюкс-эзофагита при включении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации. План исследований был сходным. В одно исследование были включены 2425 больных [17], в другое - 1304 [18]. В двух исследованиях эзомепразол превосходил омепразол по быстроте купирования симптомов и срокам заживления слизистой пищевода. Через 4 нед лечения в первом исследовании в группе эзомепразола больных с заживлением эзофагита было на 13% больше, чем в группе омепразола, а во втором - на 11 %. Через 8 нед терапии таких больных в группе эзомепразола было больше на 10% по данным первого исследования и на 7% - по данным второго. Применение эзомепразола обеспечивало одинаково эффективное устранение эзофагита вне зависимости от его исходной степени тяжести. Причем больные с тяжелым эзофагитом (В, С и D) значительно легче поддавались терапии эзомепразолом по сравнению с омепразолом. По мере нарастания тяжести эзофагита увеличивалось превосходство эзомепразола над омепразолом в эффективности терапии.
Эффекты эзомепразола и лансопразола (в стандартной дозе 30 мг) при рефлюкс-эзофагите сравнивались в исследовании EAZEE [19, 20]. В него был включен 5241 пациент с ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Эзомепразол вызывал более быстрое и эффективное купирование симптомов ГЭРБ и заживление эрозий пищевода, причем больные с более тяжелым эзофагитом лучше поддавались терапии эзомепразолом, чем лансопразолом.
Эзомепразол в дозе, составлявшей 1/2 от стандартной терапевтической, использовали для поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Доля больных, у которых через 6 мес при эндоскопии выявлена ремиссия, при применении эзомепразола в дозе 20 мг в сутки составила в исследованиях 79% [21] и 93% [22], а при применении плацебо - 29%.
Приведенные данные нашли еще одно подтверждение в опубликованных метаанализах сравнительных исследований эффективности разных ИПП. Результаты этих метаанализов продемонстрировали преимущества эзомепразола перед другими представителями группы ИПП [23, 24].
Результаты всех этих исследований и метаанализов продемонстрировали, что эзомепразол, являясь одним из наиболее современных ИПП париетальных клеток желудка, будучи лекарственным препаратом - моноизомером, демонстрирует высокую эффективность в лечении разных форм ГЭРБ.
Следует отметить, что в настоящее время на фармацевтический рынок в России выходит Нео-зекст® (эзомепразол производства компании «Сандоз»). Этот препарат произведен по стандартам Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice) и имеет все необходимые исследования, биоэквивалентен оригинальному эзомепразолу что позволяет рекомендовать его самому широкому кругу пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. При производстве препарата использована MUT-технология - технология двойной защиты действующего вещества, позволяющая адаптировать препарат к потребностям конкретного пациента. В результате возможен прием таблеток как целиком, так и в виде взвеси после растворения в воде, что удобно пациентам с нарушением глотания. Взвесь можно также при необходимости вводить пациенту через желудочный зонд.
Таким образом, в рамках современных консенсусов по лечению ГЭРБ препараты из группы ИПП по-прежнему сохраняют ведущее положение как средства, быстро и эффективно устраняющие симптомы заболевания, способствующие заживлению слизистой оболочки пищевода и препятствующие развитию осложнений, в том числе пищевода Барретта. Несмотря на высокую эффективность и включение в консенсусы всех представителей группы ИПП, эзомепразол часто демонстрирует более высокие показатели эффективности при ГЭРБ, оцененные в большом количестве доказательных клинических исследований и метаанализов.
Литература
гастроэзофагеальный рефлюксный терапия
1. Лазебник Л.Л., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеалъной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ). Терапевт. арх. 2011; 1:45-50.
2. Минушкин О.Н., Масловский Л.Я., Теплухина О.Ю., Аникина Н.Ю. Гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь: эпидемиологические, патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Cons. Med. 2006; 2:31- 7
3. Bell NJV, Burget D, Howden CW et at. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992; 51 (Suppl. 1): 59-67.
4. Ивашкин В.Т., Трухманов A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. В кн.: Болезни пищевода. М, Триада-Х, 2000; с. 56-68.
5. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am. J Gastroenterol 2013; 108:308-28.
6. Lundell L, Dent J, Bennett J et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45:172 -80.
7. Tytgat GN, McColl K, Tack J et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27 (3): 249-56.
8. Malfertheiner P, Megraud F et al. Management of Helicobacterpylori infection - Maastricht IV /Florenct Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664.
9. Gerson LB, McMahon D, Olkin I et al. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature. DigDisSci 2012; 57:1304-13-
10. Kwok CS et al. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton pump inhibitor when used with clopidogrel: meta-analysis. Int J Cardiol 2013.
11. Chen M et al. A meta-analysis of impact of proton pump inhibitors on antiplatelet effect of clopidogrel. Cardiovasc Ther 2012; 30:227-33.
12. Chen J et al. Pharmacodynamic Impacts of Proton Pump Inhibitor on the Efficacy of Clopidogrel in Vivo - A Systematic Review. Clin Cardiol 2013; 36 (4): 184-9.
13. Abelo A, Andersson ТВ, Bredberg E et al. Stereo selective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole. DrugMetab Dispos 2000; 28:58-64.
14. Andersson T, RohssK, Hassan-Alin M, Bredberg E. Pharmacokinetic sand dose-response relationship of esomeprasole. Gastroenterology2000; 118:A1210.
15. Rohss K, Hasselgren G, Hedenstrom H Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. DigDis Sci 2002; 47:954-8.
16. Wilder-Smith C, Rohss K, Lundin C, Rydholm H Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. Gastroenterology 2000; 118: A22.
17. Richter J, Kahrilas P, Johanson J et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-65.
18. Kahrilas P, Folk J, Johnson D et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1249-58.
19. Castell B, Castell D, Kahrilas P et al. Esomeprazole provides more effective healing than lansoprazole in GERD patients with erosive esophagitis. Gut 2001; 49 (Suppl. Ill): A3363.
20. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive oesophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:575-83.
21. Vakil NB, Shaker R, Johnson DA et al. The new proton pump inhibitors omeprazole is effective as a maintanence therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:927-35-
22. Johnson D, Benjamin S, Vakil N et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2001; 96: 27-34.