Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Комплексная терапия акне у женщин с метаболическими нарушениями
Общая характеристика работы
Актуальность. Акне - это хроническое генетически обусловленное заболевание сальных желёз, связанное с их повышенной активностью в ответ на стимуляцию андрогенами и проявляющееся невоспалительными и воспалительными элементами на участках кожи, богатых сальными желёзами (Plewig G., Kligman A.M., 2000; Полонская Н., 2002).
Генетическая детерминированность при акне определяет изменения в гормональном фоне, которые проявляются гиперандрогенией различного генеза. Под гиперандрогенией подразумевают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленный патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов. Гиперандрогения клинически проявляется себореей, акне, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией (Katz H.I., 2000; Jacyk W.K., 2001; Самгин М.А., Иванов О.Л., 2005).
В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что гиперандрогения, в частности синдром поликистоза яичников, связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушения репродуктивной функции, но и метаболических процессов (Burghen G.A. et al., 1980). Усиление тканевого действия андрогенов за счёт увеличения в циркулирующей крови их свободных форм опосредуется влиянием инсулина на продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, обуславливая гиперандрогенные состояния, одним из симптомов которых является формирование себореи и акне (Plewig G., Kligman A.M, Jansen J.J., 2000; Жаркин Н.А., 2001).
У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении выявляется базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагает наличие инсулинорезистентности. В многочисленных исследованиях была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделан вывод, что причиной гиперандрогенемии является гиперинсулинизм (Vloten W.A., Haselen C.W., Zuuren E.J., 2002; Кузнецова И.В., 2005).
На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на патогенез заболевания. Однако одним из средств, влияющих на основной этиологический фактор развития себореи и акне - гиперандрогению, остаётся гормональная антиандрогенная терапия. Приём гормональных контрацептивов в комплексной терапии угрей приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено, так как повышается склонность к тромбообразованию и возникновению гиперпролиферативных процессов (Телунц А.В., 2001). В результате проведения современных исследований было установлено, что воздействие на метаболические нарушения приводит к снижению гиперандрогенемии у женщин, что, безусловно, важно для больных с акне (De Leo V., La Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianci A., 1999).
Метформин применяется в клинической практике лечения синдрома поликистоза яичников в течение 10 лет. Его использование позволяет уменьшить гирсутизм, количество угревых элементов, жирную себорею и другие проявления гиперандрогении, снизить артериальное давление, а также аппетит и массу тела (Diamanti-Kandarakis E., Rouli C., Tsinateli T., Bergiele A., 1998).
Клинический эффект метформина при гиперандрогении сопровождается снижением уровней инсулина, инсулинового фактора роста - 1, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, уровня андрогенов, лютеинизирующего гормона, повышением содержания липопротеидов высокой плотности и протеина связывающего половые стороиды (Kolodzieczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al., 2000). La Marca A. et al. (2000) обнаружили большее снижение уровня свободного тестостерона и андростендиона при лечении метформином больных синдромом поликистоза яичников с нормальной массой тела, чем при ожирении, что указывает на универсальный эффект препарата в отношении редукции гиперандрогении в различных группах пациенток.
Таким образом, терапия, направленная на снижение повышенного инсулина, приводит к существенному эффекту в отношении терапии гиперандрогенных состояний, что, в свою очередь, должно оказывать положительное влияние на течение акне. В этой связи считается актуальным поиск новых методов комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.
Цель исследования
Оптимизация терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью.
Задачи исследования
Определить наследственные факторы, влияющие на возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью.
Провести анализ антропометрических характеристик женщин с акне и инсулинорезистентностью.
Изучить характер гормонально-метаболических отклонений у женщин с акне и инсулинорезистентностью.
Разработать метод комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата из группы бигуанидов - метформина и оценить его эффективность.
Провести оценку динамики гормонально-метаболических показателей у женщин с акне и инсулинорезистентностью под влиянием комплексной терапии с использованием препарата метформин.
Изучить влияние комплексной терапии акне с использованием препарата метформин на секрецию кожного сала у женщин с инсулинорезистентностью.
Новизна исследования
Впервые проведено исследование по изучению особенностей течения акне у женщин с нарушениями углеводного обмена.
Доказано, что тяжесть течения акне у женщин с инсулинорезистентностью не зависит от выраженности нарушений в гормональном статусе, а прямо коррелирует со степенью отклонений в углеводном обмене.
На основании полученных данных по изучению эффективности комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью определена обоснованность применения препарата метформин.
Практическая значимость работы
С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным акне в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в углеводном и липидном обменах, а также в гормональном статусе половой сферы.
Разработан новый метод комплексной терапии больных женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.
Использование комплексного метода лечения акне у пациенток с инсулинорезистентностью с применением препарата метформин, способствует повышению эффективности проводимой терапии: быстрая положительная динамика клинической картины и формирование стойкой ремиссии.
Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии акне при инсулинорезистентности с использованием метформина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.
Положения, выносимые на защиту
1. Возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью обуславливает наследственная предрасположенность к метаболическим и гормональным отклонениям.
2. Признаки метаболических нарушений, которые проявляются повышением уровня индекса массы тела, увеличением объёма талии, висцерального объёма жировой ткани с повышением гирсутного числа регистрируется преимущественно у женщин с акне и инсулинорезистентностью старше 30 лет.
3. У женщин с акне и инсулинорезистентностью зарегистрированы выраженные гормонально-метаболические отклонения, характеризующиеся гиперандрогенией и нарушениями в углеводном и липидном обмене.
4. Выявлена прямая зависимость тяжести течения акне у женщин с инсулинорезистентностью от степени выраженности отклонений в углеводном обмене.
5. Комплексная терапия женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин способствует долговременному и стабильному клиническому эффекту с нормализацией метаболических процессов и устранению признаков гиперандрогении.
6. Инструментальные методы исследования позволили констатировать, что включение в комплексную терапию акне у женщин с инсулинорезистентностью препарата метформин способствует значительному снижению признаков себореи.
Внедрение результатов исследования
Комплексный метод лечения женщин с акне и инсулинорезистентностью внедрен в практику работы дерматологических отделений КВКД №3, КВКД №8, КВД №7, в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета 30 августа 2010 года.
Доклады по теме диссертации были озвучены на IVи V научно-практических конференциях посвященных памяти профессора А.Л. Машкиллейсона.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объём и структура работы
Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», обсуждение полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 53 отечественных и 90 иностранных источников.
Содержание работы
метформин акне инсулинорезистентность гормональный
Материал и методы исследования
Из 130 женщин с акне, обратившихся на кафедру кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета для подбора рациональной терапии в исследование были включены 82 пациенток с акне и инсулинорезистентностью. Группу сравнения составили 26 здоровых женщин. Все больные предъявляли жалобы на угревые высыпания (комедоны, папулы и пустулы) в области лица, у 21 (25,61%) - высыпания регистрировались на коже груди и спины. Кроме того, 74 пациентки (90,24%) отмечали повышенную сальность кожи лица и волосистой части головы. Возраст женщин колебался от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,7+8,4 года.
Обострение акне возникало под воздействием различных факторов: менструация или овуляция - 45,12%, смена климата - 10,97%, пищевые продукты и алкогольные напитки - 37,8%, стресс - 3,66%, лекарственные и косметические средства - 2,44%. Длительность заболевания составляла от 1 года до 11 лет: от 1 до 3 лет - у 23,2% больных, от 4 до 7 лет - у 39%, от 8 до 11 лет - у 37,8%.
В связи с тем, что возникновение гиперандрогении, акне и инсулинорезистентности обусловлено генетическими факторами, нами был проведён генеалогический анализ родословных семей обследуемых женщин, при котором была выявлена, наследственная отягощенность у 74 обследованных женщин (90,24%). Наиболее часто в семейном анамнезе встречались акне (45,12±3,5%) (р<0,001), ожирение (52,44±3,2%) (р<0,001) и сахарный диабет второго типа (14,63±4,3%) (р<0,05) по линии матери. Наличие патологических состояний по линии отца и по обеим линиям встречались реже, а акне и ожирение встречались достоверно часто. Анализ наследственной отягощенности также показал, что у родственников пациенток встречались узловой зоб, нарушение менструального цикла, бесплодие у матери и сахарный диабет 1 типа.
В зависимости от проводимой терапии все женщины с акне и инсулинорезистентностью были разделены на три группы. В первую группу вошли 26 женщин, которые получали традиционную наружную терапию (очищение кожи специальными отшелушивающими средствами, комбинация геля адапален с азелаиновой кислотой или бензоилпероксидом). Вторую группу составили 24 пациентки, которым помимо вышеуказанной наружной терапии была назначена диета с ограничением животных жиров и углеводов. В третью группу вошли 32 женщины, которым в комплексе с традиционной наружной терапией был назначен препарат из группы бигуанидов - метформин по 1000 мг в сутки.
Курс проводимой терапии во всех группах составил 6 месяцев, отдалённые результаты оценивались через полгода после окончания терапии.
При осмотре пациенток производился подсчёт элементов угревой сыпи. Элементы акне подсчитывались в области всего лица и туловища во время первого и при каждом плановом посещении (ежемесячно) на протяжении всего лечения. При подсчёте идентифицировались открытые и закрытые комедоны, папулы и пустулы. Узлы, кисты и флегмоны у больных не отмечались. «Лицо» определялось как область, ограниченная ушными раковинами, границей роста волос и нижним краем нижней челюсти. Область носа, его крыльев, век, бровей, зона вокруг рта, суборбитальная и субмандибулярная области - не подлежали оценке.
Папулы и пустулы определялись как воспалительные элементы акне, открытые и закрытые комедоны - как невоспалительные. Для определения тяжести течения акне использовался дерматологический индекс акне (ДИА, адаптированный для российского использования на кафедре кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова) (Кочергин Н.Г. с соавт., 2004). При подсчёте дерматологического индекса акне регистрировалось количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: (единичные <5, умеренное количество 6-15, большое количество >15). Интерпретация результатов подсчёта ДИА проводилась по следующим критериям: ДИА<5 лёгкая степень тяжести, ДИА 6-10, средняя степень тяжести, ДИА 10-15 тяжёлая степень тяжести акне.
Антропометрическое исследование состояло из определения индекса массы тела (ИМТ = масса тела/рост2 в метрах); индекса «талия - бедро» (отношение объёма талии к объёму бёдер, см); степени ожирения (согласно рекомендациям С. Brook) с расчётом избытка массы тела в процентах по отношению к средней массе тела для данного пола и возраста. Процент жира в организме определялся расчётным методом, предложенным С. Brook, с использованием уравнений регрессии J. Durnin и M. Rahaman, формулы W. Siri с помощью программы Exel: процент жира в организме = (4,95/Мотн - 4,5) х100%, Мотн =1,1369 - 0,0598 х Ig суммы четырёх кожных складок (triceps, biceps, subscapularis, suprailiaca). Объём висцеральной жировой ткани определялся с помощью метода