Автореферат: Клинико-иммунологическая характеристика больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом и оптимизация их лечения

Патологический процесс у больных характеризовался появлением на ладонях и подошвах множественных пустулезных элементов диаметром от 2 до 5 мм, которые располагались как на фоне эритематозно-сквамозных бляшек, так и на неизмененной коже. Пустулы не вскрывались, но по мере распространения их в поверхностные слои приобретали темно-коричневую окраску. Бляшки имели застойно-красный оттенок и инфильтрацию в основании. На их поверхности у большинства больных имелись наслоения серозно-гнойных чешуйко-корочек, шелушение и трещины. У 38 пациентов (69,1%) была диагностирована прогрессирующая стадия, у 17 больных (30,9%) - прогрессирующе-стационарная стадия. У 11 обследованных (20%) на конечностях имелись проявления вульгарного псориаза. Половина больных (28 человек - 50,9%) предъявляла жалобы на кожный зуд различной степени выраженности. Болезненные ощущения в области высыпаний, ограничивающие двигательную функцию конечностей, беспокоили 18 пациентов (32,7%), жжение и ощущение стягивания кожи в области высыпаний - 5 (9,1%) и 6 (10,9%), соответственно. Пустулизация у 2 пациентов (3,6%) сопровождалась непродолжительным субфебрилитетом.

Сопутствующая соматическая патология была диагностирована у 43 больных (78,2%). Преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронические холециститы, панкреатиты, дискинезия желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь, хронические гепатиты вирусной, лекарственной, алкогольной этиологии, жировой гепатоз, хронические гастродуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), которыми страдали 22 больных (40,0%), и артериальная гипертония, выявленная у 18 пациентов (32,7%). Согласно исследованию Колясевой Н.А. (2004) у больных другими формами псориаза (вульгарный, экссудативный, псориатический артрит) в Удмуртской Республике различная патология желудочно-кишечного тракта диагностировалась у 24,7% (р<0,001), в то время как артериальная гипертония - у 29,6% (р>0,05) пациентов. Наличие очагов хронической инфекции в нашем исследовании было установлено у 22 (40,0%) больных, включая патологию носоглотки, легких, мочеполовой системы. Очаги хронической инфекции в виде несанированных кариозных зубов присутствовали у 23 (41,8%) пациентов, микоз стоп был диагностирован у 9 (16,4%) пациентов. Колясевой Н.А. (2004) наличие очагов хронической инфекции было установлено у 16,2% больных другими формами псориаза в Удмуртской Республике (р<0,001). Таким образом, полученные результаты позволяют полагать, что такие факторы, как патология органов желудочно-кишечного тракта и наличие очагов хронической инфекции у больных определяют торпидность течения пустулезной ладонно-подошвенной формы псориаза.

Площадь поражения и тяжесть течения дерматоза определялась с помощью разработанного нами индекса оценки тяжести псориаза Барбера (ИТПБ), основанного на градации степени тяжести отдельных параметров (количество пустул, наличие эритемы, инфильтрации, шелушения, субъективных ощущений) и площади поражения. Каждый параметр оценивался по шкале от 0 до 3 (0 - отсутствует, 1 - слабо выражен, 2 - умеренно, 3 - сильно выражен). Поскольку распространенность пустул никогда не является полностью диффузной, то их количество оценивалось на площади 1 см², для чего подсчитывалось общее число элементов и делилось на общий размер площади поражения (в квадратных сантиметрах). Наличие «гнойных озер» оценивалось максимальным количеством баллов (табл. 1).

Табл. 1. Градация параметров по степени тяжести.

Площадь поражения оценивалась по 5-балльной шкале и разграничивалась дискретно (отсутствует, до 20, 40, 60, 80 и 100% поражения ладони / подошвы, табл. 2).

Табл. 2. Оценка площади поражения при пустулезном псориазе ладоней и подошв.

Общий индекс высчитывался как сумма баллов за степень тяжести каждого из 5 параметров (количество пустул на площади 1 см², эритема, инфильтрация, шелушение, болезненность / зуд), умноженная на балльную оценку пораженной поверхности:

ИТПБ = (П+Э+И+Ш+Б)*А

Максимально возможная сумма баллов 75. Пустулезный псориаз оценивался как относительно слабый (до 25 баллов), умеренный (25-50 баллов) и тяжелый (более 50 баллов). Ладони и подошвы оценивались по отдельности. В случае асимметричного поражения каждая сторона получала индивидуальную балльную оценку. Для характеристики ладонно-подошвенного процесса в целом суммировались индексы ладоней и подошв.

Лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови) выполняли по унифицированным стандартным методикам, утвержденным Российским методическим центром по лабораторному делу (Москва, 1987). Иммунофенотипирование лимфоцитов, определение популяций и субпопуляциий лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+, CD3+CD4+CD8+, CD3-CD16+CD56+, CD3-CD19+) осуществляли методом проточной цитофлуометрии на лазерном цитометре «EPICS XL4» («Beckman Coulter», США) с использованием соответствующих специфических моноклональных антител («DakoCytomation», Дания). Уровни иммуноглобулинов А, М, G были определены методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» («Human», Германия). Определение титра комплемента проводили унифицированным методом по 50% гемолизу эритроцитов, уровня ЦИК - методом преципитации полиэтиленгликолем.

Для оценки влияния терапии с применением ?-D-глутамил-D-триптофана натрия на качество жизни больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом был использован опросник «Псориатический индекс нарушений» - PDI, разработанный для пациентов старше 16 лет (Finlay, 1987). Результаты оценивали методом Tick-box. На каждый вопрос предлагались 4 ответа: нет (0), немного (1), сильно (2), очень сильно (3). За не отвеченный вопрос - 0. PDI - сумма 15 вопросов, максимум - 45, минимум - 0 баллов. Чем больше балл, тем ниже считался уровень жизни.

Исследуемые клинические показатели были подвергнуты статистическому анализу с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Полученные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с тем, что распределение изученных показателей отличалось от нормального, предпочтение было отдано непараметрическим методам. Описание данных приводилось с помощью медианы и квартилей. Для сравнения независимых групп по количественному признаку был применен непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения зависимых наблюдений (до и после лечения) - критерий Уилкоксона, для проверки гипотезы о законе распределения - критерий согласия (ч²), при анализе связей двух количественных показателей - непараметрический ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Различия и связи между показателями считались статистически значимыми при уровне значимости р, не превышавшем 0,05. Объем исследования обоснован статистически при 95,0% вероятности и 10,0% максимальной ошибке.

Участие 4 пациентов в исследовании прекратилось по причине несоответствия требуемым критериям продолжения исследования: отсутствие отклонений в иммунном статусе (у больных с легкой степенью дерматоза), сопутствующий псориатический артрит. Остальные пациенты (51 человек) были рандомизированы на две группы в зависимости от принимаемого лечения. Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. В основную группу (первая группа) входил 31 больной, получавший общепринятую терапию в соответствии с клиническими рекомендациями (МР «Псориаз», выпущен под эгидой Российского общества дерматовенерологов, 2008), и ?-D-глутамил-D-триптофан натрия. Общепринятая терапия включала введение изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия по 400 мл внутривенно капельно №3, глюконата кальция 10% по 10 мл внутривенно №10. По показаниям назначались витамины группы В (пиридоксин 5%, тиамин 6%, цианокобаламин 500 мкг) по 1-2 мл внутримышечно №10, антигистаминные средства (клемастин) внутрь по 25 мг 2 раза в день 7 дней, желчегонные (холензим) внутрь по 0,3 г 3 раза в сутки. Наружно применялись серно-салициловая мазь, топические кортикостероидные препараты. ?-D-глутамил-D-триптофан натрия вводился ежедневно внутримышечно по 2 мл 0,1% раствора 1 раз в день в течение 14 дней, затем интраназально по 2 мл в каждый носовой ход однократно в течение 14 дней. Больные группы сравнения (вторая группа) получали лечение, согласно клиническим рекомендациям с использованием метотрексата. Препарат вводился внутримышечно 1 раз в неделю, начиная с 10,0 мг по возрастающей схеме, увеличивая дозу на 5 мг в неделю до достижения терапевтического эффекта (20-25 мг), с последующим снижением дозы на 5 мг в неделю вплоть до отмены (в среднем 5-7 инъекций).

В обеих группах были выделены подгруппы больных со средней и тяжелой степенью ладонно-подошвенного пустулезного псориаза по результатам оценки индекса ИТПБ. В I группе было 26 (83,9 на 100 человек) больных со средней степенью тяжести (Iс группа), 5 (16,1 на 100 человек) - с тяжелой степенью (Iт группа). Во II группе было 17 (85 на 100 человек) пациентов со средней (IIс группа) и 3 (15 на 100 человек) - с тяжелой степенью (IIт). Группу контроля составили 20 практически здоровых добровольцев, идентичных по полу и возрасту сравниваемым группам больных.

Все больные давали письменное информированное согласие на обследование и лечение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» от 23.06.09г., аппликационный № 174.

Результаты исследования и обсуждение

У всех больных была проведена исходная (до лечения) оценка тяжести дерматоза в баллах индекса ИТПБ. Для основной группы исходные значения суммарного ИТПБ составляли 76 (62; 88), группы сравнения - 76 (57,3; 84) баллов. Повторная оценка ИТПБ, проведенная к окончанию стационарного лечения, доказала преимущество комплексного лечения с включением ?-D-глутамил-D-триптофана натрия перед комплексным лечением с включением метотрексата (р<0,001). Суммарный ИТПБ в группе больных, получавших ?-D-глутамил-D-триптофан натрия, составил 15 (8; 28), что на 71,2% меньше исходного, в то время как у пациентов, получавших метотрексат индекс снизился на 52% (до 32 (21; 43)) от исходного (рис. 1). Индекс ИТПБ у больных со средней степенью тяжести дерматоза, получавших ?-D-глутамил-D-триптофан натрия, достоверно более значимо снижался, чем у больных, получавших метотрексат (р<0,001), при тяжелой степени достоверных отличий не было выявлено (р>0,05).

Рис. 1. Динамика суммарного ИТПБ у больных сравниваемых групп.

Однако следует учитывать, что к моменту выписки пациентов из стационара курс метотрексата являлся не завершенным. К окончанию курса лечения в амбулаторных условиях суммарный индекс ИТПБ в группе сравнения составил 12 (8; 24), что на 72,3% меньше исходного (рис. 1), и не имел достоверных различий с величиной ИТПБ после лечения у больных основной группы (р>0,05). Таким образом, включение ?-D-глутамил-D-триптофана натрия в состав комплексного лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом позволило добиться более быстрого регресса симптомов заболевания. Появление новых пустул на коже у больных основной группы купировалось уже на 5 (4; 6) день, в то время как у пациентов группы сравнения только на 7 (6; 8) день терапии (р<0,01). У больных со средней степенью тяжести заболевания в сравниваемых группах регресс высыпаний происходил быстрее, чем у пациентов с тяжелой степенью пустулезного псориаза. Так, в основной группе у больных со средней степенью тяжести свежие пустулезные элементы прекращали появляться на 5 (4; 6) день, в группе сравнения - на 7 (6; 7) день (р<0,001). У больных с тяжелой степенью дерматоза этот показатель составлял 9 (8,5; 10) и 10 (8; 11) соответственно (р>0,05). Сроки регресса пустул у пациентов со средней степенью тяжести псориаза были достоверно меньше, чем у больных с тяжелой степенью заболевания и в основной группе (р<0,001), и в группе сравнения (р<0,01).

К концу лечения в стационаре у 13 из 31 (41,9 на 100 человек) больного основной группы было достигнуто клиническое выздоровление, у 12 (38,7 на 100 человек) пациентов - значительное улучшение, у 5 (16,1 на 100 человек) - улучшение, у одного больного улучшение было незначительным. В группе сравнения клиническое выздоровление за этот же период удалось достичь у 5 (26,3 на 100 человек) пациентов, значительное улучшение - у 8 (42,1 на 100 человек), улучшение - у 6 (26,3 на 100 человек) больных, у одного пациента клинически значимого улучшения добиться не удалось. К окончанию курса метотрексата (через 6-8 недель от начала лечения) клиническое выздоровление в группе сравнения было достигнуто у 8 (42,1 на 100 человек) больных, значительное улучшение - у 7 (36,8 на 100 человек), улучшение - у 4 (15,8 на 100 человек), у одного пациента терапия эффекта не дала, таким образом, результаты лечения стали сопоставимы. Средняя длительность пребывания больных основной группы на койке (рис. 2) составляла 24,3 дня, группы сравнения - 25,9 дней (р<0,01).

Рис. 2. Средняя длительность пребывания на койке больных сравниваемых групп.

У пациентов с отсутствием системной супрессии в анамнезе отмечался более быстрый ответ на лечение ?-D-глутамил-D-триптофаном натрия (r=0,534, р<0,01). Ближайшие результаты лечения также были более благоприятными у больных, ранее не получавших иммуносупрессивных препаратов, в обеих сравниваемых группах (р<0,001) (табл. 3), что согласуется с данными Курдиной М.И. (2005) и Зубаревой Е.Ю. (2007).

Продолжительность клинической ремиссии оценивалась у больных, выписанных с клиническим выздоровлением. Анализ отдаленных результатов лечения выявил, что у 4 пациентов из 13, получавших ?-D-глутамил-D-триптофан натрия, обострения пустулезного псориаза ладоней и подошв в течение года после лечения не отмечалось, у 3 из них дерматоз был выявлен впервые.

Табл. 3. Ближайшие результаты лечения больных псориазом Барбера в зависимости от наличия супрессивной терапии в анамнезе (к окончанию курсов лечения).