Автореферат: Клиническое значение эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите

Ремоделирование миокарда левого желудочка у детей с первичным гломерулонефритом, протекающим с нефротическим синдромом, выявлялось редко: среди детей с нефротическим синдромом ? в 9% случаев, в том числе при стероидрезистентном нефротическом синдроме ? в 8% случаев, а при стероидчувствительном нефротическом синдроме - у 10% детей.

Среди детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом и стабильной систоло-диастолической артериальной гипертензией в течение суток было выявлено 2 ребенка (q=0,67) с ремоделированием миокарда левого желудочка: один - с концентрическим ремоделированием миокарда левого желудочка, второй ? с концентрической гипертрофией. В группе сравнения из 3 детей со стабильной систоло-диастолической артериальной гипертензией в течение суток у 2 (q=0,67) была выявлена эксцентрическая гипертрофия миокарда.

Все дети с выявленным ремоделированием миокарда левого желудочка характеризовались длительной (более 2 лет), плохо корригируемой, стабильной систоло-диастолической артериальной гипертензией в течение суток, нарушениями циркадного ритма артериального давления по типу "night-peakers" (у 2 детей) или "non-dippers" (у 2 детей) и наличием эндотелиальной дисфункции в виде высокого уровня ET-1.

Следовательно, у детей с нефротическим синдромом выявлены 4 основных независимых предиктора ремоделирования миокарда левого желудочка (табл. 2).

Таблица 2.

Предикторы развития ремоделирования миокарда левого желудочка у детей с нефротическим синдромом

При этом у всех детей, у которых встречались указанные предикторы одновременно, выявлялось ремоделирование миокарда левого желудочка. При сочетании 2-х или 3-х выявленных предикторов чувствительность составляла 100%, а специфичность - от 86% до 98%, а относительный риск от 42 до 6. Наименьшие специфичность (62%) и относительный риск (2,63) получены только при сочетании нарушения циркадного ритма артериального давления по типу "non-dippers" или "night-peakers" и повышенного уровня ET-1 в плазме. Это, вероятно, обусловлено повышенным уровнем ET-1 в плазме и у пациентов, у которых пока не сформировалось поражение сердечной мышцы.

3. Выявление эндотелиальной дисфункции в пробе с поток-зависимой вазодилатацией

Для установления взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции с результатами пробы с поток-зависимой вазодилатацией было обследовано 25 детей, включая 15 детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом и 10 детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом.

При сравнении результатов данной пробы у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом и со стероидчувствительным нефротическим синдромом была обнаружена достоверная разница в проценте вазодилатации (p=0,0006), что свидетельствует о значительно более выраженной дисфункции эндотелия у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Установлено, что ни у одного ребенка со стероидрезистентным нефротическим синдромом не было отмечено должной дилатации плечевой артерии, а у половины детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом в ответ на реактивную гиперемию вместо дилатации произошла вазоконстрикция плечевой артерии, процент которой варьировался от -2,22% до -30,84% (M±m = -13,77±3,06%).

У детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом частота выявления эндотелиальной дисфункции при проведении пробы с поток-зависимой вазодилатацией низкая - у 1 (-20,65%) из 10 пациентов. Данный ребенок был в возрасте 12 лет со стероидзависимым нефротическим синдромом (морфологически - мезангиопролиферативный гломерулонефрит), с дебютом нефротического синдрома в 8 лет, с низкой степенью активности нефротического синдрома, скоростью клубочковой фильтрации - 96 мл/мин/1,73м 2. У ребенка определялась стабильная систоло-диастолическая артериальная гипертензия по данным суточного мониторирования артериального давления и очень высокий уровень ET-1 - 7,97 пмоль/л (норма - 0,65±0,19 пмоль/л), что отличало его от других детей из группы сравнения, кому была проведена проба с поток-зависимой вазодилатацией, и пониженные уровни NT-proCNP и NO в плазме. У остальных 9 детей регистрировалась нормальная вазодилатация плечевой артерии более 10% (M±m = 28,84±5,75%).

Были выявлены слабой силы положительные связи между степенью вазодилатации плечевой артерии, с одной стороны, и уровнем NO в моче (r=0,47, p=0,02) и соотношением NO/креатинин в моче (r=0,4, p=0,05), с другой стороны, что может свидетельствовать о более сохранном вазодилатирующем потенциале у детей с достаточным выведением NO с мочой. Напротив, повышенные уровни ET-1, антигена tPA, активности PAI-1, NO в плазме чаще встречались у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом с отрицательным процентом вазодилатации по сравнению с детьми со стероидчувствительным нефротическим синдромом с процентом вазодилатации больше 10%.

Следовательно, полученные результаты указывают на наличие эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите, причем ее выраженность выше у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом, о чем свидетельствует такой интегральный показатель как недостаточная вазодилатация или вазоконстрикция в пробе с поток-зависимой вазодилатацией.

Таким образом, выявлена связь маркеров эндотелиальной дисфункции с активностью нефротического синдрома (активность PAI-1 в плазме), функциональным состоянием почек (NT-proCNP в плазме, NO в моче), выраженностью артериальной гипертензии (ET-1 в плазме), с ремоделированием миокарда левого желудочка (ET-1 в плазме). Установлено, что у большинства пациентов с нефротическим синдромом сохраняются отдельные признаки эндотелиальной дисфункции (ET-1, антиген и активность tPA) в период ремиссии заболевания, более выраженные у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Выводы

1. У 95% детей с нефротическим синдромом выявляется дисфункция эндотелия в виде снижения уровня натрийуретического пропептида С-типа, повышения уровней эндотелина-1, антигена и активности тканевого активатора плазминогена, антигена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 в плазме.

2. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше у детей со стероидрезистентным, чем при стероидчувствительном нефротическом синдроме, что проявляется более высоким уровнем натрийуретического пропептида С-типа, антигена тканевого активатора плазминогена, оксида азота в плазме и более низким уровнем активности тканевого активатора плазминогена и экскреции оксида азота с мочой.

3. Уровень активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 в плазме связан с активностью нефротического синдрома. Плазменные уровни эндотелина-1, антигена и активности тканевого активатора плазминогена и антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 сохраняются повышенными у большинства детей, как при снижении активности нефротического синдрома, так и в стадии ремиссии, что свидетельствует о сохранении у них дисфункции эндотелия, причем выраженность эндотелиальной дисфункции выше при стероидрезистентном нефротическом синдроме.

4. Высокий уровень натрийуретического пропептида С-типа в плазме у детей с нефротическим синдромом отмечается у детей с низкой скоростью клубочковой фильтрации и при прогрессирующем течении стероидрезистентного нефротического синдрома, и не зависит от активности нефротического синдрома и выраженности артериальной гипертензии.

5. У детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом активность тканевого активатора плазминогена выше, чем при стероидрезистентном нефротическом синдроме, что свидетельствует о более сохранной фибринолитической способности крови.

6. У детей с нефротическим синдромом при первичном гломерулонефрите эндотелин-1 участвует в патогенезе формирования артериальной гипертензии и коррелирует с ее выраженностью.

7. Ремоделирование миокарда левого желудочка у детей с нефротическим синдромом развивается в 9% случаев. При трех выявленных типах ремоделирования миокарда левого желудочка (концентрическое, эксцентрическое или концентрическая гипертрофия), независимо от чувствительности к глюкокортикостероидам, характерны: длительная, более 2-х лет, плохо корригируемая, стабильная, систоло-диастолическая артериальная гипертензия, нарушения циркадного ритма артериального давления по типу "night-peakers" или "non-dippers" и высокий уровень эндотелина-1.

8. Для детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом характерна недостаточная вазодилатация или вазоконстрикция плечевой артерии в пробе с поток-зависимой вазодилатацией, что отражает нарушенную реакцию эндотелия в ответ на "напряжение сдвига" и указывает на наличие у этих больных выраженной эндотелиальной дисфункции в отличие от пациентов со стероидчувствительным нефротическим синдромом, у которых в большинстве случаев отмечена нормальная дилатация плечевой артерии.

Практические рекомендации

1. Для прогнозирования течения нефротического синдрома, помимо определения фильтрационной функции почек в динамике, рекомендуется исследование уровня натрийуретического пропептида С-типа в плазме и оксида азота в моче.

2. У детей с ранней ремиссией нефротического синдрома рекомендуется определять уровень тканевого активатора плазминогена и его ингибитора для определения длительности коррекции фибринолитических нарушений.

3. У детей с нефротическим синдромом при плохо корригируемой стабильной, систоло-диастолической артериальной гипертензии в сочетании с нарушениями циркадного ритма артериального давления по типу "non-dippers" или "night-peakers" рекомендуется определять плазменный уровень эндотелина-1 и при его высоком уровне показано проведение эхокардиографии для раннего выявления ремоделирования миокарда левого желудочка.

4. Детям с нефротическим синдромом, для выявления степени эндотелиальной дисфункции рекомендуется проводить пробу с поток-зависимой вазодилатацией. Вазоконстрикция или недостаточная вазодилатация плечевой артерии свидетельствуют о неблагоприятном течении нефротического синдрома и характерны для стероидрезистентного его варианта.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сивцева Е.М. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. ? №1. ? С.47-53.

2. Сивцева Е.М., Воздвиженская Е.С., Длин В.В., Юрьева Э.А. Признаки эндотелиальной дисфункции у детей с нефротическим синдромом. // Материалы Х Российского конгресса "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2011. ? С.196-197.

3. Сивцева Е.М., Воздвиженская Е.С., Юрьева Э.А., Длин В.В. Клиническое значение определения N-терминального натрийуретического пропетида С-типа в крови у детей с нефротическим синдромом. // Материалы Х Российского конгресса "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2011. ? С.222-223.

4. Сивцева Е.М., Длин В.В., Воздвиженская Е.С., Юрьева Э.А. Эндотелин-1 и артериальная гипертензия у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом при гломерулонефрите. // Материалы Х Российского конгресса "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2011. ? С.223-224.

5. Сивцева Е.М., Длин В.В., Воздвиженская Е.С., Юрьева Э.А. N-терминальный натрийуретический пропептид С-типа в крови и артериальная гипертензия у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом при гломерулонефрите. // Материалы Х Российского конгресса "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии". - Москва, 2011. ? С.224.

6. Сивцева Е.М., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. N-терминальный натрийуретический пропептид С-типа у детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите// Российский вестник перинатологии и педиатрии. ? 2012. ? № 2. ? С.52-57.

7. Сивцева Е.М., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. Эндотелин-1 в плазме у детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 5. - С.29-35.