EОК IA (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРB) для пациентов IV ФК
3.2.2.5 Риоцигуат**
В отличие от ИФДЭ-5, которые предупреждают деградацию цГМФ, риоцигуат**
повышает ее продукцию [197]. Риоцигуат** имеет двойной механизм действия:
сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации их связи, а также напрямую стимулирует фермент через другой участок связи, независимо от NO. Благодаря этим эффектам, риоцигуат** восстанавливает метаболический путь «монооксид азота – рГЦ – цГМФ» и вызывает увеличение продукции цГМФ, который играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления [198].
Таким образом, реализация эффекта риоцигуата** не зависит от NO, содержание которого значительно снижено у пациентов с ЛАГ. В 12-недельном двойном слепом плацебо-
контролируемом РКИ PATENT-1 продемонстрирована эффективность и безопасность риоцигуата** у пациентов с ЛАГ (n = 443), среди которых были пациенты с ИЛАГ,
семейной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, портальной гипертензией,
приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия или амфетамина.
Препарат в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки улучшал клиническую симптоматику,
переносимость физических нагрузок, гемодинамические параметры, ФК ЛАГ, а также увеличивал время до развития клинического ухудшения. К 12-й неделе дистанция в ТШХ увеличилась на +30 м от исходной в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3
раза в сутки, тогда как в группе плацебо она снизилась в среднем на 6 м (р <0,001).
Улучшение дистанции в ТШХ к 12-й неделе лечения достигалось и у пациентов,
получавших предшествующую специфическую терапию [199]. Величина ЛСС в группе риоцигуата** с максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки снизилась на 223 дин/сек/см5,
тогда как в группе плацебо отмечено снижение на 9 дин/сек/см5 (р <0,001). Статистически значимыми при назначении риоцигуата** в сравнении с плацебо были изменения гемодинамических показателей (среднего ДЛА, сердечного выброса), а также уровня NТproBNP, ФК (ВОЗ) и степени одышки по Боргу. Достоверно реже в группе риоцигуата** с
максимальной дозой 2,5 мг 3 раза в сутки в сравнении с плацебо наступали события,
указывающие на клиническое ухудшение ЛАГ. По данным PATENT-2 двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне терапии риоцигуатом** составила 93%, при этом у 79% пациентов не наблюдалось клинического ухудшения. Более того, 83% пациентов через 2 года оставались на монотерапии риоцигуатом** [200]. Риоцигуат** обладает
61
хорошим спектром безопасности, так как частота наиболее серьезных нежелательных явлений, таких как синкопальные состояния, принципиально не отличалась от группы плацебо при использовании максимальной дозировки (1% и 4%, соответственно) [201].
Титрация дозы риоцигуата** должна осуществляться при тщательном контроле клинических проявлений и уровня АД. В Российской Федерации к титрации доступны дозировки 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг риоцигуата**. Титрация осуществляется с интервалом в 2 недели под контролем субъективной переносимости и уровня систолического АД, который в покое в положении сидя не должен быть менее 95 мм рт.
ст. Пациенты, принимающие риоцигуат**, не должны курить, поскольку на фоне курения значимо снижается концентрация риоцигуата** в крови. Риоцигуат** обладает тератогенным эффектом и его применение у беременных противопоказано.
Рекомендовано назначение риоцигуата** для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения ФК (ВОЗ) и предотвращения прогрессирования ЛАГ [6, 147, 199, 200].
EОК IB (УДД2 УУРВ) для пациентов II-III ФК
ЕОК IIbC (УДД3 УУРB) для пациентов IV ФК
Не рекомендуется комбинация риоцигуата** и силденафила из-за риска развития системной гипотензии и других побочных эффектов [6, 147, 199, 200].
ЕОК IIIB (УДД5 УУРС)
3.2.2.6 Селексипаг
Селексипаг – первый селективный агонист простациклиновых (IP) рецепторов для перорального приема (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). Действие селексипага и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. В пилотном РКИ 2-й фазы у пациентов с ЛАГ, получавших терапию ИФДЭ-5, или ЭРА, на 17-й неделе терапии селексипагом отмечено снижение ЛСС [202]. Тогда как в РКИ 3-й фазы GRIPHON с включением 1156
пациентов (среди них группа селексипага – 574 пациента) ЛАГ-монотерапия селексипагом или последовательная комбинированная (двойная и даже тройная) специфическая терапия
сдобавлением селексипага снижала время до наступления первого события,
ассоциированного с ЛАГ, или смерти пациента на 40% (ОР = 0,60; 99% ДИ 0,46–0,78; p < 0,001) [203]. Эффективность селексипага не зависела от того, применялся ли препарат в
62
качестве монотерапии (ОР = 0,57; 99% ДИ 0,32–1,03) или в комбинации с другими специфическими препаратами: ИФДЭ-5 (ОР = 0,66; 99% ДИ 0,32–1,35) или ЭРА (ОР =
0,66; 99% ДИ 0,32–1,35), а также от возраста пациента и этиологии заболевания [206].
Наряду с этим зарегистрирован эффект терапии селексипагом по сравнению с плацебо на физическую работоспособность пациентов по данным ТШХ (+12 м; 99% ДИ 1–24 м; р = 0,003). К концу двойного слепого периода (26 недель) отмечено снижение смертности и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ЛАГ на 30% (ОР = 0,70; 95% ДИ
0,54 до 0,91; р = 0,003), причем 87,4% событий приходилось на госпитализации.
Селексипаг титровали, начиная с дозы 200 мкг два раза в день, еженедельно повышая дозу на 200 мкг до максимально переносимой дозы. Максимально допустимая доза селексипага составила 1600 мкг 2 раза в день. При анализе структуры индивидуальной поддерживающей дозы в исследовании GRIPHON установлено, что 42,9% пациентов получали высокие дозы, 31,2% – средние, и только 23,2% – низкие. Нежелательные явления, связанные с приемом селексипага, встречались в 14,3% случаев по сравнению с
7,1% в группе плацебо, что в ряде случаев было причиной прекращения дальнейшего участия в исследовании GRIPHON (p <0,001). Наиболее распространенными побочными эффектами на фоне приема селексипага были головная боль, боли в нижней челюсти,
тошнота, диарея, миалгии, приливы. Совместный прием селексипага с ингибитором
CYP2C8 гемфиброзилом категорически противопоказан из-за двукратного увеличения концентрации селексипага в крови и, соответственно, усиления побочных эффектов.
Рекомендовано назначение селексипага в качестве монотерапии и в рамках комбинированной терапии пациентам с ЛАГ II-III ФК для предупреждения прогрессирования заболевания [6, 147, 202, 203].
ЕОК IB (УДД3 УУРB) для пациентов II-III ФК
3.2.2.7 Комбинированная терапия
Комбинированная терапия с воздействием на различные звенья патогенеза широко применяется в лечении пациентов с сердечной недостаточностью, системной артериальной гипертензией, ВИЧ-инфекцией. Этот подход является привлекательным ввиду возможности одновременного влияния на несколько путей патогенеза ЛАГ, что приводит к снижению ЛСС, предотвращению дальнейшего ремоделирования легочных артерий и, в итоге, к увеличению времени до ухудшения течения ЛАГ, снижению частоты развития осложнений, в том числе и фатальных.
63
Подтверждением превосходства комбинированной терапии над монотерапией служат результаты нескольких метаанализов клинических исследований с применением комбинированной специфической терапии, в которых показано улучшение гемодинамических показателей и физической работоспособности пациентов (ТШХ +23 м),
снижение риска ухудшения течения ЛАГ на 35%, прогрессирования ЛАГ на 38–47%,
уменьшение риска госпитализации в связи с прогрессированием ЛАГ на 29% и эскалации терапии на 62% по сравнению с монотерапией [204, 205, 206]. И если целесообразность назначения стартовой комбинированной специфической терапии, у пациентов с III ФК ЛАГ в большинстве случаев не вызывает сомнений, то агрессивная стратегия ведения пациентов со II ФК ЛАГ обсуждалась только в Европейских рекомендациях 2015 года [6].
Прорывным в отношении смены парадигмы ведения пациентов невысокого ФК стал 2017
год, когда были опубликованы данные трех регистров, в которых на практике применен подход стратификации риска летальности, предложенный в рекомендациях по ведению пациентов с ЛГ Европейским респираторным и Европейским кардиологическим обществами [129, 130, 131]. Оказалось, что годовая летальность пациентов с исходно промежуточным риском летальности составляет 17% [129]. А состояние пациентов этой группы риска обычно характеризуют как II или III ФК ЛАГ. По данным регистра
COMPERA комбинированную терапию получали только 40% пациентов группы промежуточного риска летальности, но и в группе пациентов зоны высокого риска летальности стартовая комбинированная терапия была только у 36% пациентов на период наблюдения от 3 месяцев до 2 лет [130]. Несмотря на наличие различных групп специфических ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ и подход в лечении,
основанный на стратификации риска летальности, трехлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ остается неудовлетворительной и варьирует от 67 до 74%. Тем не менее, если в течение первого года с момента начала специфической терапии, пациент из зоны высокого/промежуточного риска летальности переходит в зону низкого риска, то последующая выживаемость сопоставима с пациентами, которые исходно были стратифицированы, как находящиеся в зоне низкого риска летальности [129]. Таким образом, результаты проспективных регистров COMPERA, SPAHR и французcкого регистра подтвердили целесообразность использования системы стратификации риска летальности, предложенную в действующих Европейских рекомендациях [6], и
необходимость более агрессивной тактики ведения пациентов промежуточного риска летальности. Кроме того, гемодинамические показатели, полученные во время ЧВКС,
остаются одними из самых сильных детерминант стратификации риска летальности и
64
выбора тактики ведения [129, 130, 131]. К сожалению, система стратификации риска летальности, предложенная Европейскими рекомендациями 2015 года, в отличие от калькулятора риска REVEAL 2.0 не учитывает такие немодифицируемые показатели, как возраст, пол и этиология заболевания, а также сопутствующую патологию [10].
Результаты последних долгосрочных многоцентровых РКИ, включавших большое количество пациентов с ЛАГ I группы, позволили оценить влияние стартовой комбинированной терапии (AMBITION) и последовательной комбинированной специфической терапии, (SERAPHIN, GRIPHON) на исходы заболевания [190, 210, 211] и
сделать вывод о целесообразности ранней комбинированной специфической терапии,
даже у пациентов со II ФК ЛАГ, которых можно отнести как к зоне низкого риска летальности, так и промежуточной [147]. Так, в РКИ SERAPHIN 63,7% включенных пациентов с ЛАГ I группы получали базовую специфическую терапию, преимущественно силенафилом, и 5,4% пациентов – терапию синтетическими аналогами простациклина
(АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина). На фоне комбинированной терапии с мацитентаном** риск неблагоприятных событий (госпитализации, смерть, ухудшение течения ЛАГ, трансплантация/септотомия) снижался на 38% (р = 0,009) [188]. В РКИ
AMBITION продемонстрировано снижение риска событий на 50% в группе стартовой комбинированной терапии амбризентаном** в сочетании с тадалафилом# по сравнению с группами монотерапии амбризентаном** или тадалафилом# (p < 0,001) [207]. В РКИ
GRIPHON риск неблагоприятных событий снижался на 37% в группе пациентов,
получавших селексипаг в дополнение к терапии ИФДЭ-5 и ЭРА (n = 179) по сравнению с группой, получавшей двойную комбинированную терапию (n = 197) (ОР = 0,63; 99% ДИ
0,39–1,01) [208]. Интересен тот факт, что риск неблагоприятных событий за 30-месячный период наблюдения в РКИ GRIPHON уменьшался на 63% у пациентов со II ФК ЛАГ на фоне последовательной тройной терапии (n = 55) по сравнению с двойной специфической терапией (n = 60) (ОР = 0,37; 95% ДИ 0,15–0,95). Следует отдельно остановиться на результатах пилотного одноцентрового проспективного неконтролируемого исследования
O. Sitbon с соавторами (2014), в котором 19 «наивным» пациентам с ЛАГ III-IV ФК
(ИЛАГ, наследственная ЛАГ, лекарственная ЛАГ) назначена стартовая комбинированная терапия эпопростенолом в сочетании с пероральными препаратами силденафилом и бозентаном**. Трехлетняя выживаемость пациентов составила 100%, а переносимость физической нагрузки и показатели гемодинамики демонстрировали устойчивое улучшение спустя 32 ± 19 месяца лечения [209].
65