Материал: Клиническая фармакология 2

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 2

Сульфаниламиды. Механизм действия — подавление синтеза тимидина и всех пуринов. Препараты — структурные аналоги парааминобензойной кислоты, связывают дигидроптероатсинтетазу, препятствуя образованию интермедиаторов синтеза фолиевой кислоты, служащей коферментом в переносе атома углерода между молекулами.

Диаминопиримидины. Химическая структура препаратов аналогична птеридиновой части фермента (редуктазы), катализирующего восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Механизм активности направлен на ингибирование синтеза тимидина и пуринов.

Применяется триметоприм, который является структурным аналогом дигидрофолиевой кислоты и связывает дигидрофолатредуктазу. Комбинация триметоприм — сульфаметоксазол (бисептол) оказывает бактерицидное действие, хотя оба компонента — бактериостатики;

—Подавление репликации и функций ДНК (фторхинолоны,

нитроимидазолы, нитрофураны).

Хинолоны — антибактериальные препараты широкого спектра действия; механизм активности опосредован ингибированием топоизомеразы (ДНК-гиразы), что препятствует спирализации молекулы ДНК.

Производные нитроимидазола (метронидазол) проявляют селективный бактерицидный эффект в отношении некоторых анаэробов и простейших.

Механизм действия — восстановление нитрогрупп препарата в нитрозогидроксиламиногруппы путем переноса электронов, осуществляемое белком, аналогичным ферредоксину теплокровных. Подобное превращение препятствует выходу метронидазола из клетки и приводит к накоплению его

вконцентрациях, в 10—100 раз превышающих таковые во внеклеточной среде.Депонированныйметаболитвызываетмножественныенарушенияструктуры ДНК.

—Ингибирование РНК-полимеразы (рифампицины).

Молекула рифампицина содержит бициклическую структуру с длин-

ным алифатическим мостиком и нитрифицированной боковой цепью. Действие бактерицидное, опосредовано ингибированием ДНК-зависимой РНКполимеразы.

4. Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны (полимиксины, полиены, имидазолы).

Полимиксины — бактерицидное действие связано с нарушением осмотической резистентности цитоплазматической мембраны.

11

Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин B) используются как противогрибковые препараты; механизм действия — связывание эргостерола цитоплазматической мембраны с последующим выходом низкомолекулярных соединений из клетки.

Грамицидины вызывают нарушение целостности цитоплазматической мембраны.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

1. Аллергические реакции (β-лактамные антибиотики)

Аллергическиереакциинаиболеечастоотмечаютсяприприменении

пенициллинов (0,7—8%), реже — других β-лактамов (1—2% и менее) [6;15].

Известно о перекрестной аллергической реакции между β-лактамами. Частотаперекрестнойреактивностиупациентовсаллергическойреакциейна пенициллин с цефалоспоринами 1-го поколения составляет 4%, 2-го поколения — 14,6%, 3 и 4-го поколений — 1—3%. По данным исследований, показана очень низкая частота перекрестных реакций между пенициллинами и карбапенемами, и еще реже — между пенициллинами и монобактамами [6].

Аллергическая реакция может развиться как на β-лактамное кольцо, так и на боковые цепи препарата. В настоящее время есть данные об особенностях перекрестной реактивности конкретных препаратов из группы β-лак- тамов со схожими боковыми цепями (таблицы 1, 2) [6].

Таблица 1 Группы β-лактамных антибиотиков с идентичными R1 цепями

Таблица 1 Группы β-лактамных антибиотиков с идентичными R2 цепями

12

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 2

Крометого,пенициллинможетприсутствоватьивнекоторыхпищевых продуктах (мясо, сыр молоко и пр.), с чем может быть связано развитие сенсибилизации к данной группе препаратов.

Сульфаниламиды — лидеры по тяжелым аллергическим реакциям. Реакции гиперчувствительности наиболее часто проявляются кожными поражениями от макулопапулезных экзантем до более тяжелых реакций (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) [6].

Фторхинолоны.Чащенаблюдаетсяфотосенсибилизация(ломефлоксацин >>пефлоксацин >ципрофлоксацин > офлоксацин) [15].

Макролиды. Аллергические реакции при приеме макролидов встречаются крайне редко (менее 1%), но между различными препаратами возможны перекрестные реакции [15].

Тетрациклины. Аллергические реакции при приеме тетрациклинов возможны, есть перекрестная аллергия между ЛС. Доксициклин чаще вызывает фотосенсибилизацию [15].

Кроме того, возможны перекрестные аллергические реакции внутри других групп антибиотиков между препаратами, имеющими сходную химическую структуру (аминогликозиды, амфениколы, линкозамиды, ансамици-

ны) [6].

2. Нарушения со стороны ЖКТ

Для антимикробных препаратов характерно поражение различных отделов ЖКТ от ротовой полости до толстой кишки. От легкого дискомфорта до выраженных расстройств.

Изменение со стороны ротовой полости — изменение окраски зубной эмали (дисколорация зубов) при терапии тетрациклинами и дисгевзия (нарушения вкуса) при приеме метронидазола.

Эзофагит встречается при применении тетрациклинов, клиндамицина и рифампицина, кандидозный эзофагит — антибиотиков широкого спектра действия, при иммунодефиците.

Пилоростеноз новорожденных может развиться на фоне приема эритромицина, острый панкреатит — метронидазола, сульфаниламидов, тетрациклинов.

Наиболее актуальная проблема поражения ЖКТ на фоне приема антибиотиков — антибиотикоассоциированная диарея (ААД).

13

Формы ААД:

1.Идиопатическая ААД (ИААД — состояние, при котором не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего диарею. Все причины ИААД не представляют опасности для пациента).

2.Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile (10—20% всехААД).

ААД, обусловленная Clostridium difficile, чаще развивается на фоне приема цефалоспоринов 3-го поколения, клиндамицина (линкозамиды), ампициллина, амоксициллина с клавулановой кислотой (15%), фторхинолонов (2—6%). Ведущим фактором патогенеза являются токсин А и токсин В, вызывающие секреторную диарею.

Без лечения летальность достигает 15—30%!

Клиническая картина ААД, обусловленной Clostridium difficile:

Варьируетотбессимптомногоносительствадолегкойдиареиитяжелого псевдомембранозного колита.

1.Обильная водянистая диарея. Частота дефекаций от 5 до 30 в сутки. Стул содержит примесь слизи, крови.

2.Фебрильная или даже гектическая лихорадка 38—40°C.

3.Схваткообразные боли в животе, стихающие после акта дефекации. Боль чаще не имеет четкой локализации и определяется по ходу кишечника.

4.Выраженный лейкоцитоз, достигающий 15 х 10 в 9/л и более.

ПринципыведенияпациентасААД,обусловленнойClostridium

difficile:

1.Отмена «виновного» АБ.

2.Антибактериальная терапия.

3.Энтеросорбция токсинов и бактериальных тел.

4.Восстановление водно-электролитного баланса.

5.Восстановление нормального биоценоза кишечника.

6.Профилактика рецидивов заболевания.

3. Гепатотоксичность

Гепатотоксичность—наиболееважныйкритерийбезопасностиЛС.Ис- тинная частота лекарственных поражений печени (ЛПП) неизвестна (частота данной НЛР может составлять до 14 случаев на 100 тыс. населения в год). Антибиотики являются одной из наиболее частых причин развития ЛПП.

Клинические формы ЛПП и антибиотики, приводящие к их развитию:

1. Гепатоцеллюлярная форма (АЛТ >3 норм):

—Изониазид

—Пиразинамид

14

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Часть 2

—Рифампицин

—Тетрациклин

—Тровафлоксацин (редко ципрофлксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин)

—Фосфомицин

—Монобактамы

2.Холестатическая форма (ЩФ >2 норм, АЛТ / ЩФ <2):

— Амоксициллин/клавуланат/ оксациллин

— Эритромицин (реже — кларитромицин, азитромицин)

— Цефтриаксон

— Тетрациклин (реже — доксициклин)

3.Смешанная форма (повышение АЛТ и ЩФ)

—Клиндамицин

—Сульфаниламиды, ко-тримоксазол

—Линезолид

4.Нарушение синтеза протромбина и других факторов свертывания

Цефоперазон (риск кровотечений и гипокоагуляции).

5.Нефротоксичность

Абсолютная нефротоксичность характерна для аминогликозидов, ванкомицина.

В амбулаторной практике может остаться незамеченным поражение почек на пенициллины, цефалоспорины (особенно 1 поколение), рифампицин, фторхинолоны (кристаллурия, транзиторный нефрит).

Контроль безопасности — креатинин, клиренс креатинина (КК), повторные анализы мочи.

6. Нейротоксичность

Наиболее часто явления нейротоксичности встречаются при приеме:

—аминогликозидов (нервно-мышечная блокада); риск нейротоксичности на фоне приема аминогликозидов повышен при паркинсонизме, миастении, ботулизме;

—ванкомицина;

—полимиксина;

—фторхинолонов (менее 1%, реже бета-лактамов);

—макролидов (головная боль, головокружение);

15