Министерство Здравоохранения Республики Беларусь
Учреждение образования «Белорусский Государственный Медицинский Университет»
Кафедра Фармацевтический химии
Химическое строение, связь структуры и действия, контроль качества сертаконазола
Серожетдинова Мария Геннадьевна,
студентка 5 курса фармацевтического факультета заочной формы обучения, группа 9501
Минск, 2019
Оглавление
сертаконазол грибковый химический
Введение
1. История открытия противогрибковых препаратов
1.1 Общая характеристика грибковых заболеваний
2. Общая характеристика сертаконазола
2.1 Получение сертаконазола
2.2 Подлинность и идентификация. Количественный и качественный анализ
3. Механизм действия
3.1 Фармакокинетика
Формы выпуска, производители
3.3 Показания, побочные эффекты, противопоказания
Заключение
Список использованных источников
Введение
В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией и онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся
лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными, возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
Противогрибковые средства
- лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием, применяемые для профилактики и лечения микозов.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно), спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения.
Выбор лекарственного средства при терапии микозов зависит от возбудителя и его чувствительности к лекарственному веществу, особенностей фармакокинетики, токсичности лекарственного вещества, состояния пациента, сопутствующих заболеваний и других факторов.
Во всем мире до настоящего времени проводятся научные исследования, посвященные разработке более эффективных и безопасных противогрибковых препаратов. Исследователи «FerrerGroupResearchCentre» (Испания) разработали вещество, содержащее 1 - (2-арил-2-замещенную-этил) - азоловую группу с выраженным противогрибковым действием и бензо(b) тиофеновую группу. Последняя, оказывая фунгицидное действие и являясь высоколипофильным фрагментом, усиливает местное действие этих компонентов, значительно повышая их проникновение в кожу и ее придатки. На основе этого вещества был создан сертаконазол, продвигаемый на мировом рынке компанией ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Будапешт, Венгрия) под торговым названием «Залаин» - это оригинальный препарат, первый в мире - производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах, обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек.
Цели работы:
- рассмотреть химическое строение сертаконазола;
- методы получения и контроля качества сертаконазола;
- проанализировать взаимосвязь структуры и действия данного вещества;
Задачи:
- дать общую характеристику сертаконазола;
- проанализировать способы получения, механизм действия, фармакокинетику сертаконазола;
- рассмотреть используемые методы для качественного и количественного определения.
- выявить побочные эффекты данного лекарственного вещества;
- рассмотреть формы выпуска.
При написании курсовой работы были использованы как литературные, так и электронные источники информации: статьи, обзоры, справочные материалы и публикации научного характера, хранящиеся в сети Интернет.
1. История открытия противогрибковых препаратов
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практикепротивогрибковых средств для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза.
Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим препаратом для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик
- амфотерицин В (который был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола
- препараты II поколения
- клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др.
К противогрибковым препаратам III поколения относятся производные триазола (итраконазол
- синтезирован в 1980 г., флуконазол
- синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин).
Противогрибковые IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России и Республике Беларусь или находящиеся в стадии клинических испытаний,
- липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол
- создан в 1995 г., позаконазол
- зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол
- в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин). [1]
Выдающиеся качества сертаконазола были отмечены авторитетными во всём мире премиями. В 1993 году создателям сертаконазола была присуждена премия Галена в области исследования и разработки лекарственных средств. В 2003 году препарат сертаконазола получил премию Европейской Фармакопеи, он был признан лучшим лекарственным средством этого года в Испании. В этом же году сертаконадол получил разрешение на маркетинг в США. [2]
1.1 Общая характеристика противогрибковых заболеваний
Микозы - это группа заболеваний, характеризующихся грибковым поражением кожи, в основе которых лежит инфицирование кожных покровов, волос, ногтей, а также слизистых оболочек болезнетворными грибками.
Причины:
Широкая распространенность дерматомикозов среди всех грибковых заболеваний обусловлена постоянным тесным контактом кожи с окружающей средой. Возбудители грибковых поражений кожных покровов достаточно широко распространены в природе и характеризуются большим разнообразием и высокой устойчивостью к негативным факторам. Грибковые поражения кожных покровов чаще всего выявляются в виде спорадических случаев, представляющих собой эпидемические вспышки, которые более типичны для дерматофитии волосистой части головы.
Грибковые заболевания - это группа поражений кожи, возбудителями которых являются нитчатые грибы. Инфицирование возможно при контакте с больным человеком либо с предметами, обсемененными спорами. Довольно часто заболевание вызывается сапрофитной микрофлорой, которая может стать патогенной при развитии иммунодефицитного состояния.
Кератомикозы - грибковые поражения кожи, при которых грибы локализуются в роговом слое и не поражают кожные придатки. Данный тип инфекции отличается низкой контагиозностью. В эту группу входят, такие заболевания как отрубевидный лишай, эритразма и актиномикоз. Отрубевидный или разноцветный лишай
- наиболее часто диагностируемое грибковое поражение кожных покровов. Заболевание проявляется появлением розовато-коричневых пятен с легким отрубевидным шелушением, которые локализуются на коже шеи, груди, спины и плеч.
Актиномикоз представляет собой хроническое грибковое поражение кожи, возбудителем которого является лучистый гриб, широко распространенный в природе на злаковых растениях, поэтому в группу риска попадают люди, работающие на мельницах на аграрных комплексах. При проникновении возбудителя в дыхательные пути или пищеварительный тракт возможно поражение внутренних органов. При поражении данным возбудителем кожных покровов отмечается формирование плотных инфильтратов, предрасположенных к периферическому распространению, по краям образования возможно развитие грануляции.
Дерматофитии - хроническое грибковое поражение кожи, сопровождающееся развитием выраженного воспаления. Самыми распространенными видами этой группы заболеваний является трихофития, микроспория, фавус и микозы стоп.
Трихофития - поверхностное поражением кожи, которое проявляется инфильтративно-нагноительной формой. Проявляется возникновением ограниченных округлых участков поражения в области волосистой части головы, повышенной ломкостью волос и легким шелушением кожи. Эндокринная дисфункция, гиповитаминоз и снижение иммунитета могут способствовать развитию данного заболевания. При трихофитии отмечается поражение волосистой части головы, гладкой кожи и ногтей.
Микроспория - это грибковое заболевание кожи, которое обладает схожей клинической картиной с трихофитией. Внешне заболевание проявляется возникновением пересекающихся колец из пузырьков, корочек и узелков, если микроспорией поражается волосистая часть головы, то очаги имеют склонность к переходу на гладкую кожу.
Фавус - грибковое поражение кожи, волосистой части головы, ногтей и в редких случаях внутренних органов. Развитию заболевания подвержены преимущественно дети и женщины, иногда могут наблюдаться семейные очаги инфекции. Проявляется формированием вокруг волос скутулы (желтоватой корки с блюдцеобразным вдавлением), кожа в очаге поражения гиперемирована. Скутулы предрасположены к сливанию и образованию единой корки с неприятным затхлым запахом. При длительном течении может возникать выпадение волос и постфавусное облысение. [3]
Кандидоз - группа грибковых заболеваний местной локализации и системного характера, проявляющихся гнойными выделениями и вызываемое дрожжеподобными грибками рода Candida. Всех представителей этого рода относят к условно-патогенным грибкам - это значит, что они и в норме существуют в организме человека, но их количество строго ограничено. При определенных обстоятельствах грибок начинает быстро размножаться, вызывая развитие заболевания.
Чаще всего толчок к развитию заболевания дает снижение иммунитета на фоне стресса, несоблюдения элементарных правил гигиены, или занесение более патогенного штамма грибков рода Candida, который сам начинает активно развиваться и дает стимул к развитию грибков нормальной микрофлоры. [4]
2. Общая характеристика
сертаконазол (Sertaconazole) (RS) - 7-хлор-3 - (1 - (2,4 - дихлорфенил) - 2 - (1Н-имидазол-1-ил) - этоксиметил) - бензо(в) тиофен.
Производное имидазола.
Молярная масса = 500,8 г/моль
АТХ:D01AC14
Содержание: от 98,5% до 101,0% (в пересчёте на безводное вещество).
Описание (свойства): белый или почти белый порошок кристаллический порошок без запаха. Практически не растворим в воде, растворим в метаноле, умеренно растворим в этаноле (96%), хлороформе, незначительно растворим в ацетоне, очень мало растворим в n-октаноле. [5]
Лекарственный препарат содержит один асимметричный атом углерода и существует в виде рацемической смеси, содержащей равные количества R- и S-энантиомеров. [6]
2.1 Получение сертаконазола
Сертаконазол является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Обычно сертаконазол используют в виде мононитратной соли (I).
СпецификацияЕР 151477 описывает получение мононитратасертаконазола (I) посредством реакции 1 - (2,4 - дихлорфенил) - 2 - (1Н-имидазол-1-ил) этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b] тиофеном (III) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой. Спецификация CN 1358719 описывает синтез мононитрата сертаконазола (I) посредством этерификации 3-бромметил-7-хлорбензо[b] тиофена (III) 1 - (2,4 - дихлорфенил) - 2 - (1Н-имидазол-1-ил) этанолом (II) при молярном соотношении 1:1 в системе толуол-вода (3:1 по объему) в присутствии гидроксида натрия и 50% раствора хлорида тетрабутиламмония (IV, Z=Cl) при 80°С в течение 4 часов, последующей экстракции этиловым эфиром с получением свободного основания сертаконазола, образования соли при взаимодействии с азотной кислотой и перекристаллизации из 95% этанола. Окончательное содержание мононитрата сертаконазола в продукте, полученном таким способом, составляет >98,5%.