В связи с этим нейролептики рядом авторов разделяются на 2 группы - пролактин-повышающие и пролактин-сберегающие:
¦ к первым из них относят типичные нейролептики - галоперидол, трифлуоперазин, сульпирид, хлорпромазин, тиоридазин, перициа- зин (неулептил), клопиксол, а также атипичные амисульприд, рисперидон и палиперидон;
¦ ко вторым - клозапин, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол [1,8, 11].
Наиболее выраженная способность повышать уровень пролактина в ходе лечения обнаружена у амисульприда, рисперидона и сульпирида, а также при комбинациях нейролептиков галоперидол + клозапин у женщин и галоперидол + хлорпромазин, трифлуоперазин + хлорпротиксен у мужчин [1].
Повышение уровня пролактина возникает и наиболее выражено на самой ранней стадии лечения - уже через несколько часов или несколько дней от начала приема препарата, и столь же быстро (примерно за 3 суток) проходит после прекращения его приема (если это только не депо-препарат).
ГВЛА у пролактин-повышающих препаратов в целом представляет собой дозозависимый побочный эффект - так, прямая зависимость уровня гиперпролактинемии от суточной дозы отмечается у рисперидона, галоперидола и в некоторой степени у оланзапина, но отсутствует у клозапина, кветиапина и арипипразола.
Таким образом, по способности вызывать гиперпролактинемию в ходе лечения нейролептики/антипсихотики в убывающей последовательности можно расположить примерно в следующем порядке [1, 3]: амисульприд > сульпирид > рисперидон > галоперидол > трифлуоперазин > перициазин > хлорпромазин > оланзапин > клозапин > кветиапин > арипипразол.
Коротко охарактеризуем препараты из противоположных концов этого перечня - пролактин-повышающие и пролактин-сберегающие антипсихотики [1-3, 7, 8, 11, 12].
Амисульприд. Повышает содержание пролактина в ходе лечения в 80-100% случаев, даже при использовании в низких дозах (50 мг в сутки), что объясняется высоким селективным сродством к D2- и D3- рецепторам, как и отсутствием сродства к рецепторам серотониновым. Вызывает все типичные проявления гиперпролактинемии, включая аменорею, галакторею, акне, гинекомастию, фригидность, повышение веса и т.д. После отмены препарата уровень пролактина быстро возвращается к нормальному.
Сульпирид. Самый пролактин-повышающий препарат из числа типичных нейролептиков - вызывает гиперпролактинемию даже в низких дозах, при этом данный показатель может увеличиваться в десятки раз. Пролактин значительно растет уже в первые недели приема (нередко - без видимых нарушений менструального цикла), при последующем лечении несколько снижается.
Рисперидон. Вызывает гиперпролактинемию в 35-94% случаев - более чем у 60% женщин и 40% мужчин, в том числе и в невысоких дозах; показатели уровня пролактина при этом нередко в 10 и более раз превышают нормативные. Степень подъема пролактина зависит от суточной дозы. Симптомы гиперпролактинемии нередко включают психические проявления - депрессию, тревогу, раздражительность, эмоциональную лабильность. При терапии рисполептом-конста повышенные показатели уровня пролактина могут сохраняться до 6 месяцев после отмены препарата.
Галоперидол. Частота гиперпролактинемии составляет 47% и не зависит от уровня пролактина до начала приема. Величина ГВЛА зависит от дозы препарата - так, при приеме 10 мг в сутки уровень пролактина существенно ниже, чем при приеме 4-6 мг рисполепта, но на дозе 20 мг эта разница исчезает. Более значительно повышается содержание пролактина при лечении обострений, чем при длительном профилактическом лечении.
Оланзапин. Один из наиболее подробно изученных в этом отношении антипсихотиков. Существенно реже вызывает подъем пролактина, чем галоперидол, - в среднем примерно в 35%, причем повышение это довольно умеренное. Частота гиперпролактинемии зависит от дозы: при приеме 5 мг - 13%, 10 мг - 24% и 15 мг в сутки - 38%. Гиперпролактинемия носит транзиторный характер, при длительном приеме препарата она возникает лишь в 3,5% случаев, а годичный курс лечения оланзапином не сопровождается повышением уровня пролактина.
Клозапин. Вызывает подъем пролактина в ходе лечения еще реже - в 4-12,5% случаев, у женщин чаще, чем у мужчин. В отличие от оланзапина, степень подъема пролактина не зависит от суточной дозы. Использование комбинации клозапин + галоперидол в лечении обострений дает умеренную гиперпролактинемию, хотя и менее выраженную, чем при приеме рисперидона.
Кветиапин. Частота гиперпролактинемии в целом весьма невысока - от 4,4% до 30%; в ряде исследований уровень пролактина соответствовал таковому при использовании плацебо. Это связано, вероятно, с тем, что кветиапин в значительной степени связывается с серотониновыми 5-НТ2А и значительно меньше - с дофаминовыми 02-рецепторами.
Арипипразол. Как правило, не вызывает повышения уровня пролактина в ходе лечения, а в части случаев его снижает. Это обусловлено, вероятно, его особым механизмом действия - сочетания парциального агонизма к 02-рецепторам с антагонизмом к серотониновым 5-НТ2А-рецепторам, что ведет к снижению секреции пролактина. Арипипразол действует как функциональный антагонист 02-рецепторов в условиях повышенной дофаминовой активности, но проявляет свойства функционального агониста при пониженной дофаминовой активности. Такая особенность ведет к тому, что он снижает уровень пролактина у пациентов, ранее получавших антипсихотики, и может быть эффективным средством в лечении вторичной гиперпролактинемии, что нашло подтверждение в ряде исследований.
Так, в группе пациентов с ГВЛА, получавших галоперидол, добавление арипипразола в дозе 15 мг в первые 4 недели, а затем 30 мг в сутки в последующие 4 недели нормализовало уровень пролактина в 88,5% случаев, при этом уровень галоперидола в плазме существенно не менялся [13].
Для изучения возможности снижения ГВЛА, возникающей при лечении рисперидоном и оланзапином, было проведено сравнение трех стратегий переключения:
1) немедленный переход на арипипразол с отменой оланзапина/рисперидона;
2) начало приема арипипразола при снижении дозы оланзапина/рисперидона в течение 14 дней;
3) постепенное титрование дозы арипипразола вверх при снижении дозы оланзапина/рисперидона в течение 14 дней.
При этом повышенные ранее уровни пролактина снизились до нормальных в течение 1 недели при всех трех стратегиях переключения на арипипразол, что убедительно свидетельствует о полезности перехода на арипипразол или его добавления к лечению в случаях ГВЛА [14].
Ведение пациента
При выборе антипсихотика в начале лечения необходимо собрать сведения в отношении ряда факторов, говорящих в пользу высокой вероятности последующего развития ГВЛА. Об этом в частности свидетельствуют [3]:
¦ появление характерной симптоматики при лечении антипсихотиками ранее;
¦ наличие нарушений менструального цикла, дисфункциональных маточных кровотечений, тяжело протекающего климакса;
¦ наличие у женщин мастопатии и периодических болей в молочной железе;
¦ наличие ожирения;
¦ снижение минеральной плотности костной ткани;
¦ наличие у мужчин гинекомастии, эректильной дисфункции и снижения либидо, а также уменьшение роста волос;
¦ наличие гипотиреоза.
Пациентам, у которых обнаружен любой из перечисленных признаков, необходимо провести определение уровня пролактина до начала лечения и повторять его в последующем в ходе терапии каждые 3 месяца, а также после 3 месяцев от повышения дозы антипсихотика. В случае повышенного показателя следует выбирать антипсихотик из числа про- лактин-сберегающих, избегая пролактин-повышающих. Кроме того, в случае повышения уровня пролактина, сочетающегося с нарушениями менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, обязательно проведение теста на беременность.
После достижения стабильной дозировки антипсихотика следует провести повторные определения уровня пролактина, что позволит решить вопрос о необходимости смены препарата либо его дозы, а также обнаружить бессимптомно протекающую гиперпролактинемию. При этом необходимо иметь в виду, что хотя ГВЛА вполне может сочетаться с хорошим эффектом антипсихотика в плане психического состояния - тем не менее и в таких случаях она нуждается в распознавании и коррекции.
Появление характерных жалоб и симптомов ГВЛА на любом этапе лечения является обязательным показанием для определения уровня пролактина, а также консультаций эндокринолога, гинеколога, окулиста и невролога, что важно, кроме того, для выявления гипепролактинемии другой природы - при аденомах гипофиза (пролактиномах), опухолях гипоталамуса, гипотиреозе, недостаточности коры надпочечников, поликистозе яичников, простатите и др. [1-3, 10].
Для коррекции явной ГВЛА могут быть использованы три варианта действий:
1) снижение дозы антипсихотика;
2) его смена либо совместный прием двух антипсихотиков;
3) добавление к лечению препаратов, снижающих уровень пролактина [1,3].
1. Выбор первого варианта возможен при соблюдении двух условий - что снижение дозы не приведет к ухудшению психического состояния и что степень ГВЛА зависит от дозы антипсихотика - как, например, у оланзапина и рисперидона.
2. Весьма действенной оказывается смена антипсихотика на препарат, в меньшей степени влияющий или вовсе не влияющий на уровень пролактина, например:
¦ галоперидола на кветиапин или арипипразол;
¦ трифлуоперазина на зипрасидон;
¦ рисперидона на арипипразол, клозапин или оланзапин;
¦ амисульприда на кветиапин, арипипразол или клозапин и т. д.
В случаях, где гиперпролактинемия носит стойкий характер или уже привела к тем или иным осложнениям (остеопорозу, существенному повышению веса и др.), смена антипсихотика оправдана даже при его высокой терапевтической эффективности. Переход этот может быть осуществлен как в короткие сроки, так и постепенно, за 1-2 недели путем постепенного снижения дозы первого препарата и одновременного повышения дозы второго вплоть до полной замены. Оказалось, что при замене рисперидона и оланзапина на арипипразол уровень пролактина приходил к норме уже в течение 1 недели и оставался таким на протяжении 8 недель лечения [14].
Полезной в ряде случаев - как в плане борьбы с ГВЛА, так сохранения психического состояния - может быть не полная замена, а сохранение приема первого пролактин-повышающего антипсихотика в сниженной дозе плюс прием второго антипсихотика, не повышающего уровня пролактина - так, например, дополнение галоперидола арипипразолом [3, 13, 14]. Важно и то, что такие сочетания ведут также к уменьшению или исчезновению симптомов ГВЛА и улучшению качества жизни - повышению либидо, нормализации эрекции и эякуляции у мужчин, стабилизации эмоциональной сферы и т. д.
3. В случаях, где произвести смену антипсихотика по тем или иным причинам не удается, можно попытаться нормализовать уровень пролактина путем добавления препаратов-дофаминомиметиков (стимуляторов дофаминовых рецепторов). К ним относятся препараты короткого действия бромкриптин в дозе 7,5-15 мг в сутки, а также винаголид, эффект которого сохраняется в течение суток. К препаратам длительного действия относится каберголин (достинекс), после приема которого в дозе 0,5 мг в неделю в 1 или 2 приема уровень пролактина снижается на 2-4 недели и более [2, 3].
Опасность здесь состоит в том, что использование этих препаратов по понятным причинам может иногда вести к обострению психотической симптоматики.
Ситуация в отечественной практике
В действующем на сегодняшний день отечественном Клиническом протоколе по лечению психических и поведенческих расстройств 2010 г. ГВЛА хотя и упомянута, но ограничивается это указанием о том, что при ее возникновении требуется смена антипсихотика на препарат с меньшим риском этого побочного эффекта [15]. На наш взгляд, информированность и активность в этой области значительной части отечественных психиатров, и тем более пациентов пока оставляет желать лучшего, хотя определенное движение и происходит.
Так, в штате самого крупного психиатрического стационара Беларуси - Республиканского научно-практического центра психического здоровья с 2016 г. работает врач-эндокринолог, в других стационарах эту работу ведут врачи-терапевты. Количество определений уровня пролактина (без деления на фракции) лабораторией этого стационара за 2019 г. составило уже 344 на 18 215 пролеченных за год пациентов - тогда как 5-6 лет назад эти анализы были единичны. Следует отметить, что в обязательном порядке такие обследования проводятся лишь у пациентов с нарушениями пищевого поведения (анорексией и булимией); в остальных случаях они выполняются, как правило, не по инициативе врачей-психиатров, стремящихся обнаружить этот побочный эффект фармакотерапии, а по настоянию пациентов, об этом информированных, - поэтому частота диагнозов ГВЛА пока весьма мала. Столь же невелико количество случаев коррекции гиперпролактинемии путем смены антипсихотика.
Заключение
Есть все основания считать, что ГВЛА является обстоятельством, в существенной степени определяющим успех психофармакотерапии и отдаленные исходы болезни. Это обусловлено, во-первых, ее влиянием на качество жизни пациента, включая сексуальные отношения и способность к деторождению, а также внешность, социальные связи, чувство стигматизированности, состояние эмоциональной сферы - и тем самым на комплайенс, приверженность лечению и готовность к длительному сотрудничеству с психиатром. Во-вторых, ее игнорирование существенно повышает риск развития в будущем ряда серьезных соматических заболеваний - остеопороза, переломов костей, злокачественных новообразований и др.
Пути улучшения ситуации в этой области столь же очевидны и должны, по все вероятности, включать:
¦ повышение информированности практических психиатров;