Белорусская медицинская академия последипломного образования
Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками
Евсегнеев Р.А.
Минск, Беларусь
Резюме
В статье обсуждаются история вопроса и современные сведения о частоте, симптоматике и осложнениях гиперпролактинемии, возникающей вследствие лечения антипсихотиками. Приведены данные в отношении различных препаратов-антипсихотиков, влияния этого осложнения на комплайенс. Приведены сведения о раннем выявлении, выборе антипсихотика и путях коррекции гиперпролактинемии в ходе антипсихотического лечения. Обсуждена ситуация в отечественной психиатрической практике.
Ключевые слова: гиперпролактинемия, лечение антипсихотиками, препараты, ведение пациента, ситуация в отечественной практике.
Abstract
Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia
Evsegneev R, Belarusian medical academy of postgraduate education
The article presents historical background and some modern information about the frequency, symptoms and complications of antipsychotic-induced hyperprolactinemia. The data regarding prolactogen activity of different antipsychotics and its influence on compliance are discussed. Some data regarding early detection, choice of antipsychotics, and methods of correction of hyperprolactinemia during the course of antipsychotic therapy are presented. The actual situation in domestic routine practice is also discussed.
Keywords: hyperprolactinemia, antipsychotic treatment, antipsychotics, management of patient, situation in domestic practice.
Актуальность проблемы
Цель настоящей статьи - обсудить проблему гиперпролактинемии, вызванной лечением антипсихотиками (ГВЛА), - одного из весьма важных и в то же время пока весьма редко распознаваемых и учитываемых в повседневной отечественной практике побочных эффектов антипсихотической терапии, и привлечь к ней внимание отечественных врачей-психиатров. Важность ее определяется как опасностью возникновения в последующем еще более тяжелых последствий для здоровья пациента, так и ее существенным, нередко решающим влиянием на комплайенс, приверженность пациента лечению (особенно на этапе длительной противорецидивной терапии) и, следовательно, на его отдаленные результаты.
Как известно, повышение уровня пролактина в сыворотке крови является одним из самых частых побочных эффектов в ходе антипсихотической терапии и отмечается в целом примерно у половины (от 30% до 70%) пациентов. Частота его при лечении типичными нейролептиками в целом существенно выше, чем атипичными, наиболее высокая - у женщин репродуктивного возраста - 65%, у мужчин - 42% [1-3]. При лечении острых состояний и кратковременном приеме антипсихотиков частота гиперпролактинемии еще выше, чем при длительном противорецидивном лечении.
Совершенно очевидно и то, что цифры эти в сравнении с реальным положением дел являются явно заниженными, поскольку регистрация этого побочного эффекта чаще всего происходит лишь тогда, когда пациент начинает предъявлять жалобы, указывающие на повышение уровня пролактина - предполагается, что бессимптомное течение ГВЛА встречается примерно в половине случаев; частота ее при сплошном скрининге как минимум в 1,5 раза выше, чем по обращаемости.
Придает актуальность проблеме и то обстоятельство, что в отечественной психиатрической практике вплоть до последнего десятилетия эндокринным побочным эффектам психофармакотерапии, включая гиперпролактинемию, традиционно уделялось куда меньше внимания, чем неврологическим (экстрапирамидным). Так, даже в наиболее полных на то время русскоязычных руководствах по психофармакотерапии конца 1980-х гг. ГВЛА либо вообще не упоминалась [4], либо ей было посвящено лишь несколько строк, без указания особенностей отдельных препаратов [5] - тогда как неврологические побочные эффекты, характерные для типичных (традиционных) нейролептиков, описывались очень полно и подробно. Интересно отметить, что в отношении гиперпролактинемии (в отличие от метаболического синдрома) это трудно объяснить лишь более поздним приходом в отечественную практику атипичных антипсихотиков, поскольку ГВЛА в целом более характерна для лечения типичными нейролептиками, которые тогда и преобладали.
Вопрос этот имеет длительную, почти полувековую историю. Данный побочный эффект был известен уже к середине 1970-х гг., когда стало очевидным, что эффективность нейролептиков в лечении шизофрении обусловлена их способностью блокировать дофаминовые рецепторы и, следовательно, тем самым повышать секрецию пролактина. Факт этот сначала был заявлен на собрании Американской психопатологической ассоциации в 1975 г., а затем в 1977 г. опубликован в виде двухстраничной заметки в журнале Psychopharmacology Bulletin. При этом уровень секреции пролактина тогда прямо расценивался как тест для оценки клинической эффективности препаратов-антипсихотиков: чем выше гиперпролактинемия, тем сильнее антипсихотический эффект [6].
Однако в последующие годы в силу преобладания в повседневной практике типичных нейролептиков интерес психиатров сместился в сторону экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии, и о ГВЛА стали вспоминать значительно реже. Приход в практику в 1980-е гг. атипичных антипсихотиков положения дел существенно не изменил - частота ГВЛА в целом снизилась, внимание психиатров при этом переключилось с экстрапирамидных на метаболические побочные эффекты терапии (ожирение и др.), характерные для этой группы препаратов. Возможно, свою роль сыграло и то, что в период наиболее широкого использования типичных нейролептиков (и, следовательно, более высокой частоты ГВЛА) лабораторные методы исследования пролактина еще не нашли широкого использования в клинической практике.
И до сегодняшнего дня проблема вызванной лекарственными препаратами гиперпролактинемии куда чаще обсуждается в литературе эндокринологической и научной, чем психиатрической, и даже в наиболее современных и полных практических руководствах по психофармакотерапии этой проблеме уделяется пока весьма немного внимания [7, 8].
Механизмы возникновения
Как известно, пролактин - гормон передней доли гипофиза, участвующий в регуляции сексуального поведения и детородной функции. Секреция пролактина имеет циркадный характер: наиболее высокий его уровень отмечается через 2-3 часа после засыпания, наиболее низкий - от 10 до 14 часов. Уровень пролактина определяют натощак, не менее чем через 2 часа после сна (то есть в 9-11 часов утра).
Показатели нормы в разных лабораториях варьируют, однако верхняя граница нормы обычно не превышает 530 мЕд/л для женщин и 430 мЕд/л для мужчин. Различают три степени гиперпролактинемии: легкую - менее 1000 мЕд/л, умеренную - от 1000 до 1600 и тяжелую - более 1600 мЕд/л [9]. Лучше, если такое определение будет проведено несколько раз.
Физиологическая гиперпролактинемия возникает при кормлении грудью, повышении уровня эстрогенов, сне, сексуальной активности и стрессе. Причины гиперпролактинемии при лечении антипсихотиками вполне понятны. Как известно, главный механизм действия антипсихотических препаратов состоит в блокаде дофаминовых 02-рецепторов в центральной нервной системе. В то же время дофамин оказывает ингибирующее влияние на высвобождение пролактина из передней доли гипофиза. В результате лечения антипсихотиками снижается биосинтез и высвобождение дофамина - уменьшение же содержания дофамина в гипоталамусе ведет к увеличению содержания пролактина, что и происходит в процессе психофармакотерапии.
Кроме этого, важную роль в процессе секреции пролактина играет серотонин, который оказывает действие, противоположное дофамину - чем больше содержание серотонина, тем больше секреция пролактина. Таким образом, стимуляция серотониновых рецепторов резко повышает содержание пролактина, а их блокада - его снижение. Именно поэтому многие традиционные нейролептики - галоперидол, трифлуоперазин, хлорпромазин, флупентиксол, сульпирид, имеющие сродство к дофаминовым D2-рецепторам, блокируют действие дофамина и его пролактин-ингибирующий эффект. В то же время атипичные антипсихотики - клозапин, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, арипипразол - наряду с дофаминовыми D2 блокируют и серотониновые 5НТ2А-рецепторы, вследствие чего частота и выраженность гиперпролактинемии в процессе лечения будет существенно ниже [1-3].
Группу риска ГВЛА, таким образом, составляют в первую очередь женщины репродуктивного возраста, затем - молодые и среднего возраста мужчины, получающие лечение традиционными нейролептиками, рисперидоном и амисульпридом. Высок риск ГВЛА также у детей и подростков.
Симптоматика, осложнения
Типичными проявлениями ГВЛА у женщин репродуктивного возраста являются различные нарушения менструального цикла - в виде вторичной аменореи (отсутствие менструации 6 месяцев и более), олигоменореи (скудные менструации 1 раз в 2-3 месяца), онсоменореи (запаздывающие менструации с удлиненным на 5-7 недель интервалом) либо полименореи, ановуляторных циклов и бесплодия. Распространенность таких нарушений у женщин, длительно принимающих типичные нейролептики, достигает в целом от 45 до 78%. В 30-70% случаев наблюдается также галакторея различной степени выраженности [1].
В то же время следует отметить, что у женщин, страдающих шизофренией, независимо от приема антипсихотиков нарушения менструального цикла встречаются несколько чаще, чем у женщин, не страдающих психическими расстройствами. Однако с другой стороны, повышение уровня пролактина в ходе психофармакотерапии бывает столь значительным (5-10-кратное и более превышение нормальных показателей), что его трудно объяснить какими-либо другими факторами, помимо лечения антипсихотиками.
К числу типичных сексуальных нарушений относятся снижение либидо, фригидность, отсутствие оргазма, а также болезненность полового акта из-за сухости слизистой влагалища. Другие проявления включают гирсутизм вследствие повышения уровня тестостерона (вероятно, за счет стимулирующего влияния пролактина на выработку надпочечниковых андрогенов), себорею волосистой части головы, акне, поредение волос и гиперсаливацию.
Все эти проявления могут возникать как в различных сочетаниях, так и по отдельности. Необходимо отметить, что в ряде случаев гиперпролактинемия протекает бессимптомно - когда менструальный цикл не нарушен и патология выявляется лишь по лабораторным данным. Более того - в силу циркадного характера секреции пролактина нередко имеются латентное (скрытое) повышение его уровня в ночное время либо его кратковременные повышения, которые при стандартном обследовании не обнаруживаются.
Наиболее частыми проявлениями гиперпролактинемии у мужчин являются отчетливое снижение либидо и потенции (до 60-70%), эректильная дисфункция, болезненная эякуляция, ослабление вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии (до 10-15%). Поэтому антипсихотики, вызывающие гиперпролактинемию (рисперидон, галоперидол, тиоридазин), значительно чаще (в 40-60%) вызывают сексуальные нарушения у мужчин, чем препараты, этой особенностью не обладающие (кветиапин, зипрасидон, арипипразол).
Существенно реже, чем сексуальные нарушения, встречаются гинекомастия (6-23%) и галакторея (0,5-8%). Частота сексуальных и репродуктивных нарушений у мужчин в целом существенно ниже, чем у женщин. Следует также заметить, что поскольку у мужчин нет такого определенного сигнала о возникшей проблеме, каковым у женщин являются месячные, мужчины гораздо чаще и более длительное время не обращаются к врачу по этому поводу.
Опасным осложнением длительной гиперпролактинемии являются уменьшение плотности костной ткани, остеопороз и снижение костеобразования, возникающие вследствие дефицита эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин. Наиболее типичные проявления остеопороза при этом - частые переломы (шейки бедра, дистального отдела предплечья и др.). При сохранном менструальном цикле плотность костной ткани не снижается, а при нормализации цикла показатель этот существенно улучшается, хотя нормы обычно и не достигает.
Примерно у половины пациентов с длительной гиперпролактинемией со временем развивается повышение аппетита и ожирение с резистентностью к инсулину вследствие стимулирующего действия пролактина на 0-клетки поджелудочной железы, нарушения липидного обмена (гиперхолестеринемия), что в свою очередь увеличивает риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, тромбоэмболий и, возможно, сахарного диабета 2-го типа.
Наконец, к числу опасных последствий длительной гиперпролактинемии относятся также гипоплазия матки, фиброзно-кистозная мастопатия, существенный рост вероятности рака молочной железы, яичников и эндометрия.
Менее опасными в соматическом плане, но весьма существенными в плане сохранения приверженности лечению выглядят эмоционально-волевые нарушения, нередко (в 20-30%) сопровождающие гиперпролактинемию - раздражительность, колебания настроения, тревожность, соматоформная симптоматика, нарушения сна, сужение интересов, ослабление побуждений, нарушения в сфере влечений и др. Кроме того, высокий уровень пролактина отрицательно влияет на когнитивные функции [1-3, 10].
гиперпролактинемия комплайенс антипсихотик противорецидивный
Препараты-антипсихотики
Частота этого побочного эффекта при антипсихотической терапии в целом весьма значительна - так, при использовании типичных нейролептиков он возникает у 47-50% пациентов, чаще у женщин репродуктивного возраста (65%), у мужчин - в 42% [2].
При этом не вызывает сомнения, во-первых, то, что различные антипсихотические препараты очень существенно - на порядок и более - отличаются в этом плане один от другого, а во-вторых, что типичные (традиционные) нейролептики в целом намного чаще вызывают гиперпролактинемию, чем антипсихотики атипичные. Это обусловлено, вероятно, тем, что типичные нейролептики стойко (прочнее, чем сам дофамин) связываются с 02-рецепторами на протяжении 24 часов после приема, тогда как атипичные блокируют 02-рецепторы на более короткое время, и через 24 часа после приема большинство рецепторов уже свободно от препарата. Этим же можно объяснить и факт самопроизвольной нормализации уровня пролактина с течением времени во втором случае.