А -- фермент фенилаланингидроксилаза, наследственный дефект которого приводит к развитию фенилкетонурии
При дефекте фермента фенилаланингидроксилазы фенилаланин не превращается в тирозин (рис. 4.1) и накапливается в крови больных в больших концентрациях (до 0,5--0,6 г/л вместо 0,003-- 0,04 г/л в норме). Это приводит к частичному превращению фенилаланина в фенилуксусную и фенилмолочную кислоты, накопление которых наряду с повышенной концентрацией самого фенилаланина оказывает токсическое действие на мозг ребенка. В результате у детей наблюдается различная степень дефекта умственного развития. Нарушение метаболизма фенилаланина сопровождается также нарушением синтеза пигмента меланина, поэтому у больных наблюдается слабая пигментация волос и радужки глаз. Кроме того, высокая концентрация фенилаланина оказывает ингибирующее влияние на ряд ферментных систем, участвующих в превращении других аминокислот: у больных развивается судорожный синдром, нарастает отставание интеллектуального развития. Наследование фенилкетонурии осуществляется по рецессивному типу.
Неблагоприятные последствия нарушения развития центральной
нервной системы, приводящие к слабоумию у гомозигот по аллелю фенилкетонурии, удается в значительной степени снизить, применяя на протяжении определенного отрезка времени после рождения искусственную диету, лишенную аминокислоты фенилаланина.
В патологии человека большую роль играют также фенокопии, сходные по проявлению с генетически обусловленными изменениями. Так, если мать во время беременности болела коревой краснухой, то у ребенка часто бывает врожденное уродство -- расщелина губы и неба. Это пример фенокопии, так как признак развивается при отсутствии мутантного гена, определяющего данную аномалию. Понятно, что в этом случае признак не будет наследоваться.
Организм матери представляет собой среду, в которой развивается плод, и неблагоприятное воздействие каких-либо факторов (физических, химических, биологических) может вызвать нарушения этапе реализации генетической информации при нормальном генотипе. Причиной -- врожденных пороков развития (уродств)-- могут быть и другие заболевания (ток-соплазмоз, сифилис). Фенокопии могут развиваться в разные периоды жизни под влиянием различных повреждающих факторов. Так, у человека бывают судорожные припадки, напоминающие наследственно обусловленную эпилепсию, однако причиной их может быть воспалительный процесс в мозге или опухоль. При недостатке йода в окружающей среде развиваются проявления кретинизма, напоминающие наследственные. Некоторые поражения печени копируют наследственное заболевание -- болезнь Коновалова -- Вильсона, обычный детский рахит, возникающий от недостатка витамина D, по своему проявлению сходен с наследственной формой рахита
Следует учитывать, что заболевания, связанные с генной мутацией, могут проявляться в разные периоды жизни, как вскоре после рождения или в первой половине жизни, так и в зрелом или даже пожилом возрасте (болезнь Коновалова -- Вильсона, хорея Гентингтона).
Амавротическая идиотия(болезнь Тея-Сакса) -- наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с накоплением в нервных клетках коры мозга, в сетчатке глаза, в печени липоидоподобных веществ. приводит к слабоумию, снижению зрения и расстройствам двигательных функций. Рецессивные гомозиготы погибают в раннем возрасте.
Семеи?ная гиперхолестеринемия (СГХС) - это одна из 600 наследственных болезней, обмена веществ. Гомозиготная форма заболевания очень редкое заболевание, частота его точно не известна и, по данным литературы, составляет менее чем 1:1000000. Однако, развитие системы диагностики и повышение настороженности врачей, позволяет выявлять все больше случаев заболевания. И, возможно, что частота болезни гораздо выше, чем считали ранее. А гетерозиготном форма заболевания встречается очень часто и относится к одной из самых частых наследственных заболеваний у человека. Приблизительно 1 из 500 человек в мире имеет генетическое изменение, которое вызывает СГХС.
Наследуется тяжелая гомозиготная форма СГХС по аутосомно - рецессивному типу. Больной ребенок наследует по одному измененному гену (ген с мутацией в своеи? последовательности) от каждого из родителей. В семьях, где родители являются носителями болезни, риск рождения больного ребенка составляет 25% на каждую беременность. Но надо не забывать, что достаточно и одной мутации в гене, чтобы болезнь себя проявила. Это характерно для гетерозиготных форм заболевания. При всех формах СГХС могут в разной степени страдать близкие родственники, такие как родители, братья и сестры и дети родителей? с СГХС. Все они имеют 50% риск СГХС. Тестирование членов семьи имеет решающее значение для раннего выявления заболевания.
22. Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием (митохондриальные болезни: пример с наследованием зрительной невропатии Лебера)
В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.
Митохондриальные болезни. Митохондриальные заболевания -- группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности -- человека. Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК. В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:
а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;
б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриальных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста -- отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;
г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1--2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.
Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриальных болезней. Митохондрии передаются потомкам с яйцеклеткой, поэтому их дефекты наследуются только по материнской линии.
Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.
23. Медицинская генетика, ее задачи. Понятие о наследственных заболеваниях и врожденных пороках. Медико-генетическое консультирование, их организация. Методы проведения
Медицинская генетика -- область медицины, наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и условий окружающей среды.
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И СРЕДЫ В ФОРМИРОВАНИИ НОРМАЛЬНОГО И ПАТОЛОГИЧЕСКИ ИЗМЕНЕННОГО ФЕНОТИПА ЧЕЛОВЕКА
Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, так же как фенотип любого живого организма, является в первую очередь продуктом реализации наследственной программы. Степень зависимости результатов этого процесса от условий, в которых он протекает, у человека определяется его социальной природой. Определяя формирование фенотипа организма в процессе его онтогенеза, наследственность и среда могут быть причиной или играть определенную роль в развитии порока или заболевания .Вместе с тем доля участия генетических и средовых факторов варьирует при разных состояниях. С этой точки зрения формы отклонений от нормального развития принято делить на три основные группы. Наследственные болезни. Развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектностью наследственной программы, а роль среды заключается лишь в модифицировании фенотипических проявлений болезни. К этой группе патологических состояний относят хромосомные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геномные мутации, и моногенно наследуемые заболевания, обусловленные генными мутациями. В качестве примера можно назвать болезнь Дауна, гемофилию, фенилкетонурию. Наследственные болезни всегда связаны с мутацией, однако фенотипическое проявление последней, степень выраженности патологических симптомов у разных индивидумов могут различаться. В одних случаях эти различия обусловлены дозой мутантного аллеля в генотипе. В других -- степень выраженности симптомов зависит от факторов среды, в том числе от наличия специфических условий для проявления соответствующей мутации. Так, гомозиготы по аллелю HbS HbS болеют анемией, а гетерозиготы НbА HbS в обычных условиях вполне здоровые люди, тогда как при пониженном парциальном давлении кислорода, например в условиях высокогорья, они страдают от гипоксии.Неблагоприятные последствия нарушения развития центральной нервной системы, приводящие к слабоумию у гомозигот по аллелю фенилкетонурии, удается в значительной степени снизить, применяя на протяжении определенного отрезка времени после рождения искусственную диету, лишенную аминокислоты фенилаланина. Подагра, обусловленная патологически измененным геном, развивается при длительном неблагоприятном воздействии среды, связанном с особенностями питания. Ее проявления также можно ослабить диетотерапией. Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственным предрасположением. К ним относится большая группа распространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклонного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воздействий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма.Соотносительная роль наследственности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды--травма, ожог, обморожение, особо опасные инфекции.Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.
Наследственные болезни человека
В 90-х годах XX в.предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделевские болезни);3) мультифакториальные заболевания (МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);4) болезни с нетрадиционным типом наследования;5) генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни).
Хромосомные болезни
Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе (см.разд.4.2.1; 4.2.2; 6.4.3.6).Как правило, при таких мутациях наблюдается дисбаланс наследственного материала, который и ведет к нарушению развития организма. У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии, которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии, причем моносомии по аутосомам у живорожденных встречаются крайне редко. Большинство из них касаются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х-хромосоме (синдром Шерешевского -- Тернера).В отличие от моносомии трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й и Х-хромосоме, которая может присутствовать в кариотипе в 4--5 экземплярах, что вполне совместимо с жизнью. Структурные перестройки хромосом также, как правило, сопровождаются дисбалансом генетического материала (делеции, дупликации).Степень снижения жизнеспособности при хромосомных аберрациях зависит от количества недостающего или избыточного наследственного материала и от вида измененной хромосомы .К настоящему времени описано около 100 клинико-цитогенетических синдромов, в основе которых лежат различные хромосомные аномалии. Хромосомные изменения, приводящие к порокам развития, чаще всего привносятся в зиготу с гаметой одного из родителей при оплодотворении. При этом все клетки нового организма будут содержать аномальный хромосомный набор и для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если хромосомные нарушения возникают в одном из бластомеров во время первых делений зиготы, образующейся из нормальных гамет, то развивается мозаичный организм, большая или меньшая часть клеток которого несет нормальный хромосомный набор. Диагностика мозаичных форм хромосомных болезней отличается большей трудоемкостью и требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Для определения вероятности появления хромосомной болезни в потомстве в семьях, уже имеющих больных детей, важно установить, является ли это хромосомное нарушение заново возникшим или оно унаследовано от предыдущего поколения. Чаще родители человека с хромосомным заболеванием имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет. В этом случае возможность повторного хромосомного нарушения у детей в данной семье маловероятна и не превосходит таковой в целом для популяции. Вместе с тем описано немало семей, в которых наблюдается предрасположение, например, к нерасхождению хромосом. В случае наследуемых хромосомных болезней в соматических клетках родителей обнаруживаются хромосомные или геномные мутации, которые могут передаваться их зрелым половым клеткам в ходе гаметогенеза. Передают потомству хромосомные нарушения обычно фенотипически нормальные родители, являющиеся носителями сбалансированных хромосомных перестроек -- реципрокных транслокаций, робертсоновских транслокаций или перицентрических инверсий.У носителей такого рода хромосомных перестроек с определенной вероятностью образуются нормальные гаметы, а также гаметы, несущие сбалансированную перестройку, и половые клетки с нарушенным балансом генов в геноме.