20. Генетика человека, как наука, и предмет ее изучения, задачи. Человек, как специфический объект генетических исследований. Методы изучения генетики человека: генеалогический, цитогенетический, близнецовый, биохимический, популяционно-статистический, дерматоглифический. Примеры
Генетика изучает закономерности наследственности и изменчивости, которые относятся к основным свойствам живой материи, всех организмов. Генетика как наука развилась в связи с практическими потребностями. Задачи генетики:
1. изучение способов хранения генетической информации (у вирусов, бактерий, растений, животных и человека);
2. анализ способов передачи наследственной информации от одного поколения клеток и организмов к другому;
3. выявление механизмов и закономерностей реализации генетической информации в процессе онтогенеза и влияние на них условий среды обитания;
4. изучение закономерностей и механизмов изменчивости и ее роли в приспособлении организмов и эволюционном процессе;
5. изыскание способов исправления поврежденной генетической информации.
Человек как вид обладает целым рядом особенностей, не позволяющих применять гибридологический метод для изучения его наследственности и изменчивости.
1) у человека не может быть проведено искусственного направленного скрещивания в интересах исследователя;
2) низкая плодовитость делает невозможным применение статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары родителей;
3)редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25 лет, при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколений;
4) изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа групп сцепления генов( 23 у женщин, 24 у мужчин), а также высокой степенью фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды. Генетиками разработаны приемы, позволяющие изучать наследование и изменчивость признаков у человека, несмотря на перечисленные ограничения.
1)Невозможность направленного скрещивания, проводимого в интересах исследования, и малочисленность потомства, получаемого от каждой родительской пары, компенсируются подбором в популяции семей с интересующим генетика признаком в количестве, достаточном для проведения статистического анализа потомства.
2) Ограниченность числа поколений, которые может наблюдать один генетик, компенсируется возможностью подбора и регистрации последовательных поколений семей с интересующим признаком многими поколениями исследователей.
3)Существенно облегчается генетический анализ у человека благодаря высокой степени изученности его фенотипа методами морфологии, физиологии, биохимии, иммунологии, клиники.
4) Большие перспективы в изучении наследственности и изменчивости у человека открываются в связи с применением ранее используемых и новых методов генетических исследований.
Методы изучения генетики человека:
1) Генеалогический метод.
В его основе лежит составление и анализ родословных. Широко применяют с древних времен и до наших дней. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семей в Европе и Азии. Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали применять с начала 20 столетия, когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-то признака(заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в отношении человека гибридологический метод. С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования. Аутосомно-доминантный тип - равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака - гетерозиготы. Анализируя родословные, необходимо помнит о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды. Многие болезни, наследуемые по доминантному типу, развиваются лишь в определенном возрасте (хорея Гентингтона клинически проявляется к 35-40 годам; Поздно проявляется поликистоз почек). Первое описание родословной с данным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905г., в ней прослеживается передача в ряду поколений брахидактилии. Аутосомно-рецессивный тип - рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей - носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае - 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак. Признак проявляется далеко не в каждом поколении. Вероятность появления рецессивного потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Примеры: родословная семьи с псевдопертрофической прогрессивной миопатией, в которой часты близкородственные браки. Доминантное Х-сцепленное наследование - гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющий аллелей в У-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины - только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака. Пример: описанная в 1925 г. Родословная с фолликулярным кератозом - кожным заболеванием, сопровождающимся потерей ресниц, бровей, волос на голове. Характерным является более тяжелое течение заболевания у мужчин, чем у женщин, которые чаще всего являются гетерозиготами. При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение пораженных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1. Пример: пигментный дерматоз. Рецессивное Х-сцепленное наследование - преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках. Примеры: гемофилия, дальтонизм. У-сцепленное наследование (голандрическое) - обнаруживается лишь у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. Примеры: гипертрихоз ушной раковины.
2) Цитогенетический метод.
Основан на микроскопическом изучении хромосом в клетках человека. Широко применяется с 1956 г., когда Дж. Тийо и А. Леван, предположив новую методику изучения хромосом, установили, что в кариотипе человека 46, а не 48 хромосом, как считали ранее. Современный этап в применении цитогенетического метода связан с разработанным в 1969 г. Т. Касперсоном методом дифференциального окрашивания хромосом, который расширил возможности цитогенетического анализа, позволив точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сегментов. Применение позволяет изучать нормальную морфологию хромосом, определять генетический пол организма, диагностировать различные хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом или с нарушением их структуры, позволяет изучать процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа, предупредить появление потомства с грубыми нарушениями развития. Материал - клетки человека, получаемые из разных тканей, - лимфоциты периферической крови, клетки костного мозга, фибробласты, клетки опухолей и эмбриональных тканей и др. Чаще используют лимфоциты периферической крови (легкодоступны). В норме эти клетки не делятся, однако специальная обработка их культуры фитогемагглютинином возвращает их в митотический цикл. Накопление делящихся клеток в стадии метафазы, когда хромосомы максимально спирализованы и хорошо видны в микроскоп, достигается обработкой культуры колхицином и колцемидом, разрушающим веретено деления и препятствующим расхождению хроматид. Экспресс-метод выявляющий изменение числа половых хромосом - метод определения полового хроматина в неделящихся клетках слизистой оболочки щеки.
3) Близнецовый метод.
Заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Предложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наследственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время широко применяется в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания). Суть заключается в сравнении проявления признаков в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы (из 1 яйцеклетки) генетически идентичны, т.к. имеют 100% общих генов. Поэтому среди них наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявит признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. Наблюдается дискордантность, т.е. различия. Сохранение сходства свидетельствует о наследственной обусловленности признака. Трудности связаны: 1) с относительно низкой частотой рождения близнецов в популяции (1:86 - 1:88), что осложняет подбор достаточного количества пар с данным признаком; 2) с идентификацией монозиготности близнецов, что имеет большое значение для получения достоверных выводов. Для идентификации монозиготности применяют ряд методов: 1) полисимптомный по многим морфологическим признакам (пигментация глаз, волос, кожи, форме волос и т.д.); 2) Методы, основанные на иммунологической идентичности близнецов по эритроцитарным антигенам ( системы АВО,MN, резусу), по сывороточным белкам (гамма-глобулину); 3) Наиболее достоверный критерий - трансплантационный тест с применением перекрестной пересадки кожи.
4) Биохимический метод.
Изучают наследственные заболевания, обусловленные генными мутациями, а также полиморфизм по нормальным первичным продуктам генов. Начали применять в 20 в. В последние 30 лет их широко используют в поиске новых форм мутантных аллелей. С их помощью описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ. Для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наиболее распространенными среди таких заболеваний являются болезни, связанные с дефектностью ферментов, структурных, транспортных или иных белков. Дефекты структурных и циркулирующих белков выявляются при изучении их строения. Дефекты ферментов устанавливают путем определения содержания в кроми и моче продуктов метаболизма, являющихся результатом функционирования данного белка. Дефицит конечного продукта, сопровождающийся накоплением промежуточных и побочных продуктов нарушенного метаболизма, свидетельствует о дефекте фермента или его дефиците в организме. Проводят в 2 этапа. 1 - отбирают предположительные случаи заболеваний. 2 - более точными и сложными методами уточняют диагноз заболевания. Применение: для диагностики заболеваний в пренатальном периоде или непосредственно после рождения позволяет своевременно выявить патологию и начать специфические медицинский мероприятия, как, например, в случае фенилкетонурии.
5) Популяционно-статистический метод.
Изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенный момент - обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Также используют для выявления генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании. При статистической обработке материала, основой для выявления генетической структуры популяции является закон генетического равновесия Харди-Вайнберга (рА+qa)2 (отражает закономерность, в соответствии с которой при определенных условиях соотношение аллелей генов и генотипов в генофонде популяции сохраняется неизменным в ряду поколений этой популяции). Позволяет утверждать, что признаки обусловлены разными аллелями одного гена (альбинизм, группы крови). 6) Дерматоглифический метод. Предложен в 1892 г. Ф.Гальтоном. Изучение кожных гребешковых узоров пальцев ладоней, а также сгибательных ладонных борозд.
Установил, что указанные узоры являются индивидуальной характеристикой человека и не изменяются в течение его жизни. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой были разработаны Пуркинье еще в 1823 г.В настоящее время установлена наследственная обусловленность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен. Вероятно, этот признак наследуется по полигенному типу. НА характер пальцевого и ладонного узоров организма большое влияние оказывает мать через механизм цитоплазматической наследственности.
Важны при идентификации зиготности близнецов. Считают, что если из 10 пар гомологичных пальцев не менее 7 имеют сходные узоры, это указывает на однояйцевость.
Сходство узоров лишь 4-5 пальцев свидетельствует в пользу разнояйцевости. Изучение людей с хромосомными болезнями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Примеры: синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, «кошачьего крика». Менее изучены дерматоглифические изменения при генных болезнях. Описаны специфические отклонения этих показателей при шизофрении, миастении, лимфоидной лейкемии. Применяют методы с целью установления отцовства.
21. Сущность молекулярных болезней человека. Возможности их профилактики и лечения. Серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия, болезнь Вильсона-Коновалова, муковисцидоз, наследственная гиперхолестеринемия, идиотия Тея-Сакса
К указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.
В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.
Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.