Наиболее исследована активация секреции соляной кислоты под действием гистамина. Связываясь с Н2-рецептором, находящимся на клеточной мембране, этот секретоген через G-белки активирует аденилатциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный уровень цАМФ [1]. Вслед за этим происходит повышение внутриклеточной концентрации Са2+: он входит в клетку через плазматическую мембрану. Париетальные клетки содержат цАМФ-зависимые протеинкиназы, для которых мишенью является большое количество как цитоплазматических, так и мембранных белков. Одной из идентифицированных мишеней цАМФ-зависимой протеинкиназы служит Сl-канал. In vitro установлено, что фосфорилирование канала этой протеинкиназой приводит к увеличению его проводимости. В экспериментах с мембранными везикулами, полученными из стимулированных гистамином и несекретирующих (обработанных антагонистом Н2-рецептора циметидином) париетальных клеток, показано, что скорость секреции соляной кислоты в несекретирующих клетках лимитируется не активностью Н+-,К+-АТФазы, а проницаемостью Сl-канала. Таким образом, фосфорилирование Сl-канала цАМФ-зависимой протеинкиназой устраняет лимитирующую стадию в процессе секреции соляной кислоты. Использование Н2-блокаторов (циметидин) предотвращает активацию секреции НСl, блокируя лишь один из путей активации секреции. Сохраняются еще два пути активации - через рецепторы для гастрина и ацетилхолина. Именно поэтому Н2-блокаторы действуют менее эффективно, чем ингибиторы протонной помпы, которые блокируют собственно протонный насос.
В несекретирующих париетальных клетках большая часть Н+-,К+-АТФазы является неактивной и сосредоточена в везикулах, расположенных в цитоплазме неподалеку от апикальной поверхности мембраны (так называемые тубуловезикулы; см. рис. 1). Активация секреции сопряжена в первую очередь с перемещением этих везикул к поверхности апикальной мембраны или мембраны канальцев и их слиянием с этими мембранами. Этот процесс сопровождается увеличением количества молекул Н+-,К+-АТФазы на единицу поверхности мембраны. Активное участие в процессе морфологической перестройки париетальной клетки под действием секретогенов принимает ее цитоскелет: обработка клеток цитохалазинам А и Е, которые блокируют удлинение микрофиламентов, предотвращает активацию секреции. Известно, что около 4% белка париетальной клетки представлено сократительным белком актином и около 60% актина находится в полимеризованной форме [2]. Нити полимеризованного актина, сшитые друг с другом специальными белками цитоскелета, располагаются внутри микроворсинок апикальной поверхности мембраны, формируя своеобразный скелет. Другие белки цитоскелета сшивают нити актина с белками, встроенными в мембрану. Активация секреции сопряжена с перемещением актина к поверхности апикальной мембраны, а другого сократительного белка (миозин) - ближе к центру клетки. По-видимому, среди фосфорилируемых цАМФ-зависимой протеикиназой белков париетальных клеток немало белков цитоскелета. В частности, среди них идентифицирован 80 кДа переферический белок мембраны эзрин, который участвует в связывании актиновых микрофиламентов с мембраной [3]. Интересно отметить, что морфологические изменения клетки в значительной степени обеспечиваются под действием гастрина.
Суммируя изложенное выше, можно сделать вывод, что процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками осуществляется за счет функционирования многокомпонентной транспортной системы, которая хорошо изучена. Активация секреции также является сложным процессом, осуществляемым в результате работы рецепторов трех типов и сопряженных с ними систем активации клеточного метаболизма. Молекулярные механизмы, обеспечивающие процессы активации секреции, изучены недостаточно. Современные фармакологические средства позволяют блокировать процесс активации секреции, воздействуя либо на один из путей активации секреции (блокада Н2-рецепторов), либо непосредственно на протонную помпу. Однако остается неясным, имеются ли в системе секреции соляной кислоты или в системе активации этой секреции молекулярные дефекты, которые приводят к возникновению у некоторых пациентов кислотозависимых заболеваний желудка. Изучение этой проблемы - задача ближайшего будущего.
Список литературы
1. Cuppoletti J., Malinowska D. Sachs G. Biochim. biophys. Acta. - 1988. - Vol. 972. - P.95-105.
2. Dabihe M., MunizagaA., Koenig C.S. Biol. Res. - 1994. - Vol. 27. - P. 29-38.
3. Hanzel D., Reggio H., BretcherA. et al. EMBO J. - 1991. - Vol. 10. - P. 2363-2373.
4. Malinowska D.N., Rupert T.Y., Baninski A. et al. Amer. J. Physiol. - 1995. - Vol. 268. - P. 191-200.
5. Pope A., Sachs G. Biochem. Soc. Trans. - 1992. - Vol. 20. - P. 566-572.
6. Rabon E.C., Reuben M.A. Ann. Rev. Physiol. - 1990. - Vol. 52. - P. 321-344.
7. Sachs G., Shin J.M., Briving C. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1995. - Vol. 35. - P. 277-305.
8. Schull G.E., Lingrel J.B. J. biol. Chem. - 1986. - Vol. 261. - P. 16788-16791.
9. Schull G.E. J. biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 12123 - 12126.
10. Wolfe M.M., Tseny C.C. Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104. - P. 1876-1878.