Известно, что одним из важных факторов, предрасполагающих к развитию ГЭРБ, является снижение тонуса НПС. При рефлюксной болезни давление в НПС редко достигает 10 мм рт. ст. [30, 31].
Однако что касается коморбидности ГЭРБ и ожирения, то результаты изучения взаимосвязи между ИМТ и базальным давлением НПС достаточно противоречивы. Так, в одних работах установлена обратная зависимость между ИМТ и давлением НПС по данным манометрического мониторинга (р<0,001) [32]. При этом показано, что пациенты с высоким ИМТ имели достоверно более высокий индекс DeMeester (интегральный показатель, рассчитываемый при анализе результатов рН-метрии и характеризующий вероятность наличия у пациента патологических ГЭР) по данным 3-часового мониторинга рН пищевода. Помимо этого, у лиц с избыточной массой тела и ожирением более тяжелое течение ГЭРБ отмечалось в 5 раз чаще, чем у пациентов с нормальным весом [32]. С другой стороны, в процессе обследования тучных пациентов J.S. Koppman и соавт. выявили гипотонус НПС лишь у 3% больных, несмотря на высокие показатели распространенности среди них нарушений пищеводной моторики [33].
Спонтанные расслабления НПС (СРНПС) также достоверно чаще встречаются у лиц с ожирением. Патофизиологические механизмы возникновения СРНПС не до конца расшифрованы, определенную роль в этом процессе отводят постпрандиальному растяжению желудка. СРНПС могут быть ответом на незаконченное глотание, вздутие живота, поэтому рефлюксные эпизоды часто возникают после приема пищи. СРНПС могут быть связаны с глотанием, что опосредуется нарушенной перистальтикой пищевода [34-36]. В исследовании J.C. Wu и соавт. после комплексного обследования пациентов, распределенных на три равные группы (n=28) в соответствии с ИМТ (нормальный вес - с ИМТ 20-24,9, избыточная масса тела - с ИМТ 25-29,9 кг/м2, ожирение - с ИМТ 30 кг/м2 и более) установлено, что больные с ожирением и избыточной массой тела имели значительно большее количество преходящих релаксаций НПС в течение 2 ч после приема пищи: в группе с ожирением - 17,3; при избыточной массе тела - 3,8; у пациентов с нормальной массой тела - 2,1 эпизода в час (р<0,001). Общее время экспозиции кислоты в дистальном отделе пищевода, так же как и число преходящих расслаблений НПС во время кислого ГЭР также достоверно выше в группах с избыточной массой тела и ожирением [37].
Важную роль в патогенезе ГЭРБ играет наличие у пациента грыжи пищеводного отдела диафрагмы (ГПОД). ГПОД характеризуются смещением через пищеводное отверстие диафрагмы в грудную полость (заднее средостение) абдоминального отдела пищевода, кардии, верхнего отдела желудка. По данным разных авторов, ГПОД выявляется у 54-94% пациентов с ГЭРБ [30, 38], при этом происходит смещение НПС в проксимальном направлении, что ведет к снижению его давления и учащению СРНПС, предрасполагая к развитию ГЭРБ. В ряде работ изучалась распространенность ГПОД при ожирении. В цитируемом ранее исследовании M. Suter и соавт. отмечено, что из 345 пациентов с ожирением ГПОД выявлена у 52,6%. При этом больные с ГПОД достоверно чаще страдают эзофагитом по сравнению с лицами, не имеющими данной патологии [28]. J.E. Pandolfino и соавт. сообщают, что у пациентов с ожирением имеется высокий градиент давления вдоль эзофагогастрального перехода, что способствует развитию ГПОД [39].
Имеются данные о гендерных различиях в вопросах коморбидности ГЭРБ и ожирения. По данным популяционного исследования, проведенного M. Nilsson и соавт., выявлена значимая ассоциация между увеличением ИМТ и симптомами рефлюкса у обоих полов, с более сильной связью у женщин. Среди пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ >35 кг/м2) риск возникновения ГЭРБ у мужчин выше в 3,3 раза (95% ДИ 2,4-4,7), а у женщин - в 6,3 раза (95% ДИ 4,9-8,0), по сравнению с лицами, имеющими ИМТ <25 кг/м2. После стратификации женщин по состоянию репродуктивной функции отмечено, что риск возникновения ГЭРБ выше у женщин в предменопаузе, по сравнению с женщинами в постменопаузе; при этом использование заместительной гормональной терапии способствовало увеличению вероятности симптомов ГЭРБ. Эти данные позволяют предположить, что эстрогены могут играть определенную роль в патогенезе рефлюксной болезни [40].
При опросе 453 сотрудников больницы H.B. El-Serag и соавт. установили, что такие симптомы ГЭРБ, как изжога и регургитация, по меньшей мере еженедельно испытывали 26% респондентов. После стратификации данной когорты по массе тела оказалось, что доля пациентов с симптомами ГЭРБ у лиц с ИМТ <25 кг/м2, от 25 до 30 кг/м2, и >30 кг/м2 составляла 23,3; 26,7 и 50% соответственно. Проведенное эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительной системы подтвердило, что повышение ИМТ прямо коррелирует с увеличением частоты вероятности не только клинических симптомов ГЭРБ, но и морфологических признаков рефлюкс-эзофагита [41]. В работе B.C. Jacobson и соавт. на большой выборке пациентов женского пола (n=10545) было показано, что вероятность клинических проявлений ГЭРБ неуклонно возрастает по мере увеличения ИМТ (p<0,001) [42].
В крупномасштабных и эпидемиологических опросах населения Германии в рамках Национальной программы здравоохранения (German National Health Interview) определялась взаимосвязь между различными факторами образа жизни (ИМТ, курение, употребление алкоголя, физическая активность, пищевые привычки) и симптомами ГЭРБ. При анализе полученных данных выявлен повышенный риск возникновения симптомов ГЭРБ (изжога, регургитация) у лиц с избыточной массой тела (ОШ 1,8; 95% ДИ 1,5-2,2) и ожирением (ОШ 2,6; 95% ДИ 2,2-3,2). Другими ФР развития ГЭРБ признаны курение, частое употребление алкогольных напитков, сладостей и мучных изделий [43]. Аналогичные результаты получены в ходе телефонного опроса 2500 респондентов в Испании, где установлено, что полные люди имеют повышенный риск развития ГЭРБ (OШ 1,74; 95% ДИ 1,30-2,32). При этом также отмечено, что у пациентов, страдающих ГЭРБ более 10 лет, чаще выявляется ожирение (OШ 1,92; 95% ДИ 1,14-3,22) [20, 44].
Повышение вероятности развития ГЭРБ по мере увеличения массы тела прослеживается также и в Азии. Так, в Южной Корее M.S. Kang и соавт. провели ретроспективный анализ историй болезней 2457 пациентов, прошедших эндоскопическое обследование верхних отделов пищеварительного тракта. Выявлена прямая зависимость между абдоминальным ожирением и наличием эрозивного эзофагита (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,6-3,1), при этом показано, что именно объем талии, а не ИМТ является более важным ФР эрозивного эзофагита [45]. В Шанхайском исследовании случай-контроль с использованием специальных опросников также выявлено, что ожирение повышает риск развития ГЭРБ в 3,4 раза (95% ДИ 1,3-9,3). Другим важным ФР ГЭРБ является проживание в городской среде (ОШ 3,6; 95% ДИ 1,2-10,4) [46].
Вместе с тем ряд авторов подвергают сомнению роль ожирения как бесспорного ФР развития ГЭРБ. Так, в шведском исследовании с участием 820 человек такого рода прямой зависимости не выявлено. С учетом многовариантных комбинаций по полу, возрасту и ИМТ, скорректированное ОШ развития ГЭРБ у больных с ожирением, по сравнению с лицами без избыточной массы тела, составило 0,99 (95% ДИ 0,66-1,47). Кроме того, не обнаружено никакой зависимости между ожирением и тяжестью симптомов рефлюкса. Однако такие результаты могут быть обусловлены особенностями дизайна исследования: авторы учитывали как пациентов, страдающих ожирением на момент опроса, так и имевших повышенную массу тела в анамнезе на протяжении последних 20 лет до исследования [47].
Вероятность развития поздних осложнений ГЭРБ, таких как ЭЭ, ПБ и АКП, также зависит от наличия ожирения. H.B. El-Serag и соавт., проведя эндоскопическое обследование 453 пациентов в США, установили, что ЭЭ чаще встречается у лиц с избыточной массой тела, чем при нормальном весе (39% против 26%); а у лиц с ожирением - чаще, чем при нормальной и избыточной массе тела (41% против 32%; р=0,04) [41]. В южнокорейском исследовании H.L. Lee и соавт., охватившем 3000 человек, показано, что у тучных людей, по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела, риск развития ЭЭ выше в 3,3 раза (95% ДИ 1,792-6,107) [48]. Метаанализ H. Hampel в 2005 г. также подтвердил повышение вероятности ЭЭ по мере увеличения ИМТ (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,156-2,667) [49].
В ряде работ на основании данных компьютерной томографии брюшной полости продемонстрировано, что избыток именно висцеральной жировой ткани, а не подкожного жира является значимым ФР ПБ [50]. В то же время ягодично-бедренное ожирение является фактором, снижающим вероятность ПБ [51].
Вместе с тем следует отметить, что связь между ожирением и ПБ подтверждена не во всех публикациях. Австралийское популяционное исследование, посвященное изучению влияния образа жизни и различных ФР на частоту возникновения ПБ, не подтвердило роль ИМТ в качестве независимого ФР в данном отношении. При этом авторы согласны, что наличие выраженной клинической симптоматики ГЭРБ на протяжении длительного времени повышает риск развития ПБ [52].
К сожалению, заболеваемость АКП по всему миру продолжает расти. В США этот показатель увеличился за период с 1975 по 2001 г. примерно в шесть раз [53]. В исследовании W.H. Chow и соавт. выявлена прямая связь между ростом показателей ИМТ и раком пищевода, особенно среди молодых некурящих лиц [54]. Метаанализ результатов 12 мировых эпидемиологических исследований продемонстрировал, что пациенты с морбидным ожирением (ИМТ ?40) в 4,76 раза (95% ДИ 2,96-7,66) чаще страдают АКП по сравнению с больными с нормальной массой тела [55].
Говоря о механизмах высокого риска развития ПБ и АКП у больных с ожирением, следует принимать во внимание не только повышенную вероятность развития, тяжесть и продолжительность течения ГЭРБ за счет физических факторов, таких как ГПОД, повышение внутрибрюшного давления и гастроэзофагеального градиента, замедление желудочной и дуоденальной эвакуации и других. Важную роль играют также и гуморальные влияния. В частности, в обзоре P. Chang и F. Friedenberg подчеркивается роль изменения секреции адипокинов: лептина и адипонектина [20].
В ряде исследований показано, что у больных с ПБ имеет место более высокое содержание лептина в плазме по сравнению со здоровыми лицами, при наиболее высоких уровнях лептина ОШ развития ПБ достигает 3,3 (95% ДИ 1,7-6,6) [19, 34]. Поэтому связь развития ПБ в большей мере с объемом талии, чем с ИМТ, может отчасти объясняться тем, что лептин достигает наиболее высоких значений именно при висцеральном ожирении [56].
В исследованиях «случай-контроль» установлена обратная зависимость между вероятностью ПБ и уровнем адипонектина в плазме [20, 57], причем при исследовании его фракций продемонстрирована наиболее важная роль в этом отношении именно низкомолекулярного адипонектина [22].
Особенности лечения ГЭРБ при коморбидности с ожирением
Как известно, в лечении ГЭРБ ведущая роль отводится антисекреторной терапии, для которой обычно используются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако упомянутые выше патогенетические особенности развития ГЭРБ на фоне ожирения нередко обусловливают ее резистентность к стандартным схемам антисекреторных препаратов [58, 59], что требует увеличения дозировок и/или продолжительности курса лечения для достижения и поддержания ремиссии. А это, в свою очередь, повышает риски нежелательных явлений кислотосупрессивной терапии, таких как прогрессирование атрофии слизистой оболочки желудка (особенно при наличии инфекции Нelicobacter pylori), ахлоргидрия, избыточный бактериальный рост, гипокальциемия, остеопороз и др.
Не следует также забывать о негативном влиянии ожирения на состояние панкреатобилиарной системы, в результате чего у пациентов развивается ее дисфункция, способствующая появлению дуоденогастральных рефлюксов. Следствием этого является изменение состава факторов агрессии и рН попадающего в пищевод рефлюктата с увеличением количества слабокислых и щелочных ГЭР, которые столь же агрессивны в отношении слизистой оболочки пищевода, но менее чувствительны к терапии ИПП. К тому же слабокислые и слабощелочные рефлюксы могут не выявляться при проведении обычной рН-метрии [36, 58, 59]. Данные обстоятельства требуют дополнительного назначения больным с ожирением препаратов урсодезоксихолевой кислоты для инактивации агрессивных желчных кислот.
Имеются данные об изменении фармакокинетики препаратов (включая антисекреторные) у пациентов с ожирением, но доказательная база в отношении этого пока недостаточна. Возможными причинами нарушения фармакокинетики могут являться особенности регионарного кровообращения, снижение активности печеночных ферментов при развитии НАЖБП, повышение скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции [59-61].
Особенности патофизиологии ГЭРБ при ожирении определяются высоким внутрибрюшным давлением, повышенным гастроэзофагеальным градиентом и замедлением желудочной эвакуации. Кроме того, у таких больных чаще выявляется ГПОД. Эти рефлюксогенные факторы опосредуют также более высокую распространенность нарушений моторики пищевода и увеличение количества СРНПС. Объем талии (характеризующий выраженность висцерального ожирения) является лучшим предиктором риска метапластических и неопластических осложнений ГЭРБ, чем ИМТ, что, по-видимому, обусловлено гормональной активностью висцеральной жировой ткани. Вероятность развития ПБ и АКП имеет прямую корреляцию с избыточной выработкой лептина и обратно пропорциональна уровню адипонектина. Медикаментозное лечение ГЭРБ при ее коморбидности с ожирением часто требует более высоких дозировок и более длительных курсов ИПП, с обязательным дополнительным назначением препаратов урсодезоксихолевой кислоты.
Представленные данные свидетельствуют о необходимости мультидисциплинарного подхода при наблюдении и лечении больных с коморбидным течением ГЭРБ и ожирения. Для выявления причины ожирения и коррекции массы тела пациента необходимы совместные усилия терапевтов, гастроэнтерологов, диетологов, а в ряде случаев - хирургов и клинических психологов.