Автореферат: Фармакоэпидемиология лекарственной аллергии в Ставропольском крае

* - по сравнению со здоровыми

У пациентов с АЗ отмечен высокий класс IgE-антител к АГ Aspergillus fumigatus, Alternaria tenius и к АГ пшеницы. Показатели средней степени сенсибилизации в этой группе также повышены, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus. Высокий уровень IgG у больных с АЗ отмечался особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис. 4).

В группе пациентов с ИЗ (63 человека) уровень общего IgE превысил показатели здоровых в 3,8 раза и составил 329,23±43,08 кЕ/л (p=0,0002). У пациентов с ИЗ преобладает средний уровень IgE антител к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium oxyspora и Mucor pussilus. Высокая степень сенсибилизации отмечается только к АГ Alternaria tenius. Повышена доля больных с высоким уровнем IgG, особенно к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum, Fusarium oxyspora, Mucor pussilus и к АГ пшеницы (рис. 4).

Таким образом, среди населения края широко распространена специфическая сенсибилизация к плесневым условно-патогенным грибам, что может определять специфику непереносимости лекарственных средств и, в частности, антибактериальных препаратов.

Рис. 4. Уровни специфических IgE и IgG к грибковым АГ и к АГ пшеницы у здоровых, больных бронхиальной астмой, аллергическими и инфекционными заболеваниями (*- p<0,001 по сравнению со здоровыми)

3. Характеристика распространения лекарственной аллергии (по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов)

По результатам обследования было установлено, что лекарственная непереносимость чаще была диагностирована у женщин (70,2%, p<0,001).

Наиболее часто выявлялась гиперчувствительность к антибактериальным, антигипертензивным препаратам, к местным анестетикам, нестероидным противовоспалительным средствам (рис. 5).

Рис.5. Частота непереносимости лекарственных средств по данным теста аллергической альтерации лейкоцитов (АБ - антибиотики, АГ - антигипертензивные препараты, МА - местные анестетики, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства)

Исследование переносимости антибактериальных средств проведено 411 пациентам, общее количество исследований - 929. Определена высокая вероятность развития аллергических реакций при применении препаратов бета-лактамного ряда (60,4%).

Среди бета-лактамных антибиотиков методом ТААЛ наиболее часто непереносимость была диагностирована к цефазолину - 27%, несколько ниже к бензилпенициллину - 23,8%. Уровень непереносимости аминопенициллинов и цефотаксима был сходным и составил: к ампициллину - 16,3%, к амоксициллину - 14,5%, а к цефотаксиму - 16,1%.

Более благоприятный профиль безопасности определен для аминогликозидов (12,2%), при этом чаще выявлялась гиперчувствительность к гентамицину (60,3%), реже - к амикацину - в 39,7%.

Непереносимость макролидов по данным ТААЛ среди всех исследованных групп составила 14,2%. Так, из 175 пациентов, которым проведено исследование к макролидам, у 51% отмечена лекарственная аллергия к эритромицину. Ниже был уровень гиперчувствительности к неомакролидам. Так, положительная реакция альтерации к кларитромицину отмечена в 7,8% исследований, к рокситромицину - в 15,7% и азитромицину - в 25,5%.

Проведен анализ непереносимости антибиотиков и из других химических групп. Среди всех исследованных групп антибактериальных препаратов уровень непереносимости линкозамидов составил 3,2%, левомицетина - 1,7%, доксициклина - 1,9%, фторхинолонов - 4%, метронидазола - 0,6% и ко-тримоксазола - 1,8%. При этом из 47 пациентов, которым было необходимо применение линкомицина, 36,2% обследованных он был противопоказан. Достаточно высокий уровень гиперчувствительности был выявлен к левомицетину. Он составил 45% случаев (из 20 исследований). Угроза развития аллергической реакции на фоне применения доксициклина была достаточно низкой и составила всего 13,5% (из 74 исследований).

4. Взаимосвязь между грибковой сенсибилизацией и лекарственной аллергией к антибиотикам природного происхождения

В исследовании участвовало 76 пациентов. Оценивалась взаимосвязь между уровнем сенсибилизации к условно-патогенным грибам и лекарственной непереносимостью антибактериальных препаратов (бензилпенициллин, цефазолин, доксициллин и эритромицин) (рис. 6).

Рис. 6. Уровни специфических IgE к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

В группе здоровых лиц в первую очередь отмечается, что на сенсибилизацию к эритромицину влияет место проживания. У селян вероятность возникновения аллергии к эритромицину выше, чем у горожан (r = 0,418, p = 0,037). У людей с высоким уровнем общего IgE вероятность непереносимости цефазолина также существенно увеличивается (r = 0,703, p = 0,0001). Однако непереносимость бензилпенициллина находится в отрицательной корреляционной зависимости от уровня IgE к АГ Aspergillus fumigatus (r = -0,404, p = 0,045) (рис. 7, 8).

Рис. 7. Уровни специфических IgG к грибковым антигенам у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

Рис. 8. Уровни непереносимости антибиотиков у здоровых, больных БА и АЗ (* - p<0,05 по сравнению со здоровыми)

Такая же взаимосвязь отмечается между возможностью развития аллергической реакции на цефазолин и уровнем сенсибилизации по IgЕ - зависимому типу к АГ Candida albicans (r=-0,398, p=0,049). В тоже время повышение уровня IgG к АГ Fusarium oxyspora увеличивает вероятность развития непереносимости цефазолина (r=0,432, p=0,031). Подтверждается прямая корреляционная зависимость между непереносимостью бензилпенициллина и цефазолина в этой группе обследованных (r=0,432, p= 0,03).

У пациентов с БА выявлено появление новых корреляционных связей, вероятно, характеризующих данную патологию. У этой группы пациентов отмечается поливалентная сенсибилизация к большинству плесневых грибов. Выявлена прямая зависимость непереносимости цефазолина от степени сенсибилизации по IgE - опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus (r=0,503, p=0,006), а также к АГ Mucor pussilus (r=0,495, p=0,007). Вероятность развития аллергической реакции к эритромицину увеличивается с повышением уровня IgG к АГ Aspergillus fumigatus (r=0,521, p=0,004). У пациентов с БА, проживающих в селе, вероятность сенсибилизации к АГ пшеницы по IgG типу существенно выше, чем у горожан (r=0,431, p=0,022).

У пациентов с АЗ, также как и у больных с БА, в отличие от здоровых лиц не отмечается корреляционной зависимости между местом проживания и вероятностью развития гиперчувствительности к антибактериальным препаратам. Грибковая сенсибилизация по IgE-опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus влияет лишь на уровень непереносимости цефазолина (r=0,745, p=0,0001). В этой группе пациентов отмечается наиболее выраженная перекрестная сенсибилизация между всеми исследованными условно-патогенными грибами.

Таким образом, население Ставропольского края характеризуется повышенной иммунологической напряженностью. Даже у здоровых лиц высокий уровень IgG к условно-патогенным грибам Alternaria tenius и Aspergillus fumigatus и IgE к АГ пшеницы является наиболее значимым фактором (табл. 3).

При совокупной оценке исследуемых показателей у пациентов с БА ведущим является уровень сенсибилизации по IgE-опосредованному типу к АГ Aspergillus fumigatus, Penicillium chryzogenum и Mucor pussilus, а также уровень IgG к АГ Candida albicans, на фоне чего отмечена высокая частота непереносимости цефазолина (рис. 9).

Рис. 9. Особенности взаимосвязи сенсибилизации по IgE - зависимому типу к АГ Aspergillus fumigatus и непереносимостью цефазолина у больных БА

У пациентов с АЗ отмечается существенное влияние в развитии заболевания поливалентной грибковой сенсибилизации практически ко всем исследованным условно - патогенным грибам.

Таблица 3

Распределение исследуемых показателей по степени значимости в группе здоровых пациентов, пациентов с БА и АЗ по данным факторного анализа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что в Ставропольском крае имеет место значительно бьльшая, чем в целом по России, распространенность аллергических заболеваний. При этом выше заболеваемость лекарственной аллергией (17,3%), и, в частности, чаще встречается непереносимость антибиотиков. Важно, что лекарственная аллергия, как, впрочем, и другие виды аллергических реакций чаще встречается у женщин. Предрасположенность к развитию аллергических реакций взаимосвязана с наличием профессиональных вредностей, неблагоприятными жилищно-бытовыми условиями.

Однако полученные данные позволяют предположить, что значительный вклад в развитие непереносимости антибактериальных средств у населения Ставропольского края вносит экологическая ситуация, характерная для региона.

Масштабное производство зерна (около 6 млн. тонн в год), его переработка и хранение, типичны для Ставропольского края. Значительная часть населения связана с сельским хозяйством и принимает участие в выращивании, сборе и переработке зерновых культур. Вместе с тем, известна масштабная зараженность зерна плесневыми грибами. Возможно, все это и определяет высокий уровень сенсибилизации населения края к плесневым грибам, особенно к плесеням хранения. Масштабность контакта с грибами подтверждается высокими титрами IgG к плесневым грибам у практически здоровых лиц. У больных БА и другими АЗ, которые предрасположены к формированию гиперчувствительности, выявлялась выраженная сенсибилизация к грибковым аллергенам, о чем свидетельствовали высокие титры специфических IgE практически ко всем плесневым грибам. Основным лидером по уровню сенсибилизации был Aspergillus fumigatus, который, как известно, чаще всего вызывает поражение зерна в Ставропольском крае при его хранении.

Изучение непереносимости лекарственных средств у жителей региона подтвердило широкое распространение лекарственной аллергии. При этом ведущая роль принадлежит антибиотикам. Важно, что чаще всего выявлялась непереносимость в-лактамных антибиотиков, а также других противомикробных препаратов, полученных биотехнологическим путем. Продуцентами этих лекарственных средств являются различные плесневые грибы.

Чаще всего выявлялась непереносимость цефазолина, который является продуктом Cephalosporium acremonium, имеющим общие генетические детерминанты с плесневыми грибами, в частности, с Aspergillus spp. Видимо, не случайно выявляется взаимосвязь между непереносимостью цефазолина и уровнем специфических IgE к Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus и Alternaria tenius в сыворотке крови у больных с АЗ, которые наиболее чувствительны к аллергизирующим воздействиям. Наряду с сенсибилизацией к Aspergillus fumigatus у больных с БА и АЗ выявляются высокие титры IgE и IgG к АГ Fusarium oxyspora и Mucor pussilus. При этом определяется взаимосвязь между содержанием специфических IgG с непереносимостью цефазолина.

Интересно, что сенсибилизация к плесневым грибам четко коррелировала с развитием гиперчувствительности к аллергенам пшеницы. Это лишний раз, хотя и косвенно, подтверждает, что сельскохозяйственная деятельность в виде развития зернопроизводства влияет на экологическую ситуацию в регионе, а это, в свою очередь, обусловливает формирование специфической непереносимости лекарственных средств (табл. 4).

Таким образом, экологический пресс на организм человека может служить существенным фактором модификации чувствительности к лекарственным препаратам, в частности определять распространенность и структуру осложнений фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. По данным анкетирования доля жителей края с различными аллергическими заболеваниями составляет 40,7%, в том числе с лекарственной аллергией - 17,3%. Наиболее часто ЛА регистрируется среди женщин (70,2%). Основная доля ЛА приходится на антибактериальные препараты, преимущественно бета-лактамные антибиотики - у 60% опрошенных. По данным опроса аллергические реакции на антибиотики развивались у каждого второго пациента с аллергическими заболеваниями.

2. Факторами, определяющими возникновение и развитие лекарственной аллергии, были половая принадлежность, наследственность, место жительства, характер хронической патологии внутренних органов и особенности лекарственной терапии при острых и хронических заболеваниях.

3. У обследованных лиц отмечается высокий уровень сенсибилизации по IgG - зависимому типу к условно-патогенным грибам (95%). У больных с БА и АЗ были обнаружены высокие уровни общего IgE, а также высокие титры специфических IgE и IgG к грибам родов Aspergillus fumigatus, Mucor pussilus, Alternaria tenius и Fusarium oxyspora.

4. При выполнении ТААЛ установлено, что у здоровых лиц не выявлялась непереносимость антибиотиков природного происхождения. У больных с бронхиальной астмой и аллергическими заболеваниями чаще выявлялась непереносимость цефазолина (26,4% и 17,1%, соответственно) и бензилпенициллина (24,93% и 20,6%, соответственно).

5. Наиболее часто среди антибактериальных препаратов выявлялась непереносимость цефазолина, что коррелирует с сенсибилизацией к грибам рода Aspergillus fumigatus (r = 0,85), Mucor pussilus (r = 0,82) и к АГ пшеницы (r = 0,65).

6. Перекрестная сенсибилизация между антибиотиками природного происхождения и грибковыми аллергенами может быть обусловлена постоянным контактом населения края с микоаллергенами в составе аэроаллергенов, пищевых продуктов, а также преимущественным неконтролируемым использованием бета-лактамных препаратов при различных видах инфекционной патологии.