Белорусская медицинская академия последипломного образования
Эффективность и безопасность антипсихотиков второго поколения в педиатрии: история, обзор рекомендаций
Евсегнеева Е.Р.
Минск, Беларусь
Резюме
В статье кратко рассматривается история педиатрической психофармакотерапии с фокусом на ее современных подходах. Кратко приводится информация об особенностях протекания ряда психических и поведенческих расстройств, требующих назначения нейролептиков второго поколения в педиатрической популяции. Приводится информация из образовательного бюллетеня по использованию нейролептиков второго поколения для работников здравоохранения, изданного американскими регулирующими и контролирующими инстанциями. Дана современная информация по мониторингу и совладанию с нежелательными побочными эффектами атипичных нейролептиков в педиатрии.
Ключевые слова: атипичные нейролептики, антипсихотики, побочные эффекты.
Abstract
Effectiveness and Safety of Second-Generation Antipsychotic Drugs in Children and Adolescents: History, Review of Recommendations Evsegneeva E.
Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belarus
In the article, there is briefly discussed the history of pediatric psychopharmacotherapy with the focus on its modern approaches. There is provided some brief information on the characteristics of the course of a number of mental and behavioral disorders that require the appointment of second- generation antipsychotics in the pediatric population. There is given the information from the educational bulletin on the use of second-generation antipsychotics for healthcare professionals, published by the US regulatory and supervisory authorities. There is provided modern information on monitoring and coping with undesirable side effects of atypical antipsychotics in pediatrics. Keywords: atypical neuroleptics, antipsychotics, side effects.
Педиатрическая психофармакология - относительно молодая и интенсивно развивающаяся в настоящее время область клинической медицины. Начало ее относится к случайному открытию английским неврологом Чарльзом Бредли влияния психостимулятора бензедрина на внимание и активность у детей, перенесших спинномозговую пункцию [1, 2]. Область эта быстро развивалась, и в конце 1990-х - начале 2000-х гг. уже проводились тщательно спланированные многоцентровые клинические исследования согласно стандартам доказательной медицины. Во многих странах психофармакотерапия в детском возрасте стала общепринятой практикой. Как ни парадоксально, но именно в странах, где плохо доступны и не развиты альтернативные формы помощи, она практикуется особенно широко, однако не всегда в соответствии с качественными клиническими рекомендациями.
Область эта также является предметом дискуссий и противоречий как среди общественности, так и среди экспертов здравоохранения. Например, вышеупомянутый класс лекарств «психостимуляторы» единственный из всех сначала был внедрен в педиатрическую практику и лишь потом начал использоваться во взрослой психофармакологии. Общепризнанный эффективный и безопасный для лечения расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ), занимающий первые строки в национальных клинических стандартах (США, Великобритания, Германия, Канада, Испания и т. д.) [3], этот класс до сих пор не разрешен к использованию в ряде стран постсоветского пространства (Российская Федерация, Беларусь), что вкупе с плохой доступностью исследованных эффективных альтернативных методов коррекции РДВГ создает существенные проблемы для детей и их семей. Другие классы психотропных препаратов создавались и внедрялись сначала во взрослую практику, и только потом стали применяться у детей. Это неизбежно привело к возникновению вопросов в отношении их безопасности и эффективности в этой группе, а также обоснованности распространения на детей выводов, полученных во взрослых исследованиях.
Интенсивно проводимые в последние два десятилетия педиатрические психофармакологические исследования высокого уровня доказательности дают все больше понимания пользы и рисков, но есть еще немало неясных мест. Имеются доказательства того, что медикаменты могут помочь не только справиться с симптомами, но также улучшить функционирование пациента и ускорить выздоровление.
Ключевыми моментами при выборе того или иного метода терапии являются сила доказательств эффективности и безопасности метода при конкретном состоянии и возраст ребенка [2]. Как и в любой другой медицинской области, в детской психиатрии также используются стандарты доказательной медицины. Таким образом, источником наиболее высокого уровня доказательств может быть как минимум один систематический обзор многоцентровых, хорошо спланированных, рандомизированных контролируемых исследований (тип I), после которого идут данные как минимум одного должным образом спланированного рандомизированного контролируемого исследования (тип II).
Менее сильными являются доказательства о длительной эффективности и безопасности методов лечения. Проводились несколько плацебо-контролируемых исследований прекращения лечения, которые показали, что длительное лечение может быть эффективным в поддержании состояния пациента и предотвращении рецидивирова- ния симптомов. Кроме того, целый ряд катамнестических наблюдений предоставляют полезную информацию об отдаленных последствиях длительного лечения детей, хотя из-за отсутствия контролируемых условий терапевтический эффект определить сложно [2].
Таким образом, психофармакотерапия детей должна быть обоснованно безопасной и эффективной.
Безопасность. Фармакологическое лечение в период, когда организм быстро развивается, может вызвать токсичность, не встречающуюся у взрослых. Некоторые побочные эффекты возникают остро (дистония), другие постепенно (метаболический синдром, поздняя дискинезия). Одни побочные эффекты предсказуемы, исходя из знания механизмов действия лекарства, другие - нет и были обнаружены после накопления опыта клинического применения, например, рост суици- дальности у людей в возрасте до 25 лет на фоне приема любых антидепрессантов. Беспокойство вызывает и тот факт, что вещества, воздействующие на системы нейромедиаторов в период быстрого развития, могут вмешиваться в нормальные процессы, приводя к нежелательным долговременным последствиям. Безопасность - это баланс между рисками применения психотропных препаратов и возможными рисками нелеченой психопатологии.
Эффективность. Термин обычно используется в отношении методов лечения, которые продемонстрировали пользу в обычных клинических условиях у пациентов, широко представленных в популяции, которые, вероятно, нуждаются в таком методе лечения. Наиболее убедительными доказательствами эффективности метода лечения являются результаты контролируемых клинических исследований, демонстрирующих преимущества этого метода над контрольной группой в достижении клинически значимого результата. Двойные слепые исследования методологически более убедительны, чем открытые, поскольку в них предусмотрен контроль для ожидаемых отклонений. В области педиатрической психофармакологии был проведен целый ряд хорошо спланированных плацебо-контролируемых клинических испытаний. Результаты этих исследований служат основой для доказательной фармакотерапии в детской психиатрии, которая в настоящее время представлена в ряде практических руководств и алгоритмов лечения [2, 3].
Говоря о безопасности и эффективности, уместно ориентироваться на такие эпидемиологические показатели как NNT и NNH. NNT (number needed to treat) - число пациентов, которых необходимо пролечить для того, чтобы добавить еще одного к количеству тех, у которых ожидается улучшение в контролируемых условиях. NNH (number needed to harm) - среди какого числа пациентов, подвергшихся вмешательству, появляется один, у кого наступило неблагоприятное последствие.
Таким образом, при правильном применении медикаменты могут играть важную роль в лечении детей и подростков, страдающих некоторыми психическими расстройствами. Имеются доказательства того, что медикаменты могут помочь не только справиться с симптомами, но также улучшить функционирование и ускорить выздоровление. Сегодня терапевтическая ценность ряда психотропных лекарственных средств хорошо документирована как в отношении кратковременного, так и среднего по времени их использования, при этом для понимания отдаленного влияния фармакотерапии необходимо больше исследований. На сегодня признание препарата безопасным и эффективным в определенной клинической ситуации одним из крупных контролирующих агентств (например, Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration - FDA, США)) является лучшей формой признания. Педиатрическая психофармакология развивается быстрыми темпами, и клиницистам необходимо постоянно следить за появлением новых данных в этой области.
Современная эра применения антипсихотиков началась с хлорпро- мазина в 1950-е гг. Так называемые типичные антипсихотики или ан- типсихотики первого поколения (FGA - first generation antypsychotics) относятся к разным классам химических соединений, но все они провоцируют острые и отдаленные побочные эффекты - дофаминерги- ческие, антихолинергические, антигистаминные и прочие. Особого внимания заслуживает поздняя дискинезия как отдаленный инвали- дизирующий, часто неизлечимый побочный эффект. Кроме того, ряд пациентов не реагировали на прием FGA желаемым улучшением симптоматики. Тем не менее они начали применяться и в педиатрической практике (галоперидол).
Развитие методов нейровизуализации в конце 1980-х - начале 1990-х гг. привело к пониманию, по крайней мере, части механизмов действия и побочных эффектов FGA, связанных с избыточной блокадой стриальных Dj-рецепторов. Педиатрические пациенты переносили FGA хуже взрослых, и эффективность их у детей была ниже.
В 1970-х годах в практику пришел первый атипичный антипсихотик клозапин, лишенный ряда побочных эффектов FGA [4]. Затем в течение относительно короткого времени класс лекарств «антипсихотики» второго поколения - SGA (second generation antypsychotics) стал пополняться все новыми представителями. И в переломный момент конца 1990-х - начала 2000-х гг. в развитых странах произошел практически полный переход на назначение SGA в педиатрии. Так, в Великобритании назначение атипичных антипсихотиков возросло в 60 раз с 1994 до 2005 гг. [5]. В США уже к 2002 г. 93% всех назначаемых в педиатрии антипсихотиков были атипичными, а к 2004 г. - уже 99% [6]. Далее ситуация развивалась таким образом, что антипсихотики стали назначать все чаще и продолжительность их приема возросла. Несомненно, это стало возможным благодаря клинической эффективности и относительно хорошей переносимости данного класса лекарств, а также интенсификации качественных клинических испытаний SGA в возрастной группе подростков. Сыграло свою роль и то, что антипсихотики в целом, как новые (атипичные), так и старые (типичные), в детском и подростковом возрасте во многих странах стали использоваться значительно чаще, чем раньше [7].
Вместе с тем начало уделяться особое внимание переносимости атипичных антипсихотиков детьми и подростками. Полученные данные были не так оптимистичны. Клинические ситуации, при которых в педиатрии назначаются нейролептики, обычно следующие: психотические расстройства (в том числе психозы шизофренического спектра), маниакальные состояния (чаще всего в контексте биполярного аффективного расстройства - БАР), а также агрессия и раздражительность (чаще всего в контексте расстройств аутистического спектра (РАС)). Более редкими показаниями являются тяжелые формы тиков, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью. Для лучшего понимания целей и перспектив лечения необходимо обозначить особенности протекания некоторых из этих расстройств в педиатрической популяции.
Шизофрения с ранним началом является тяжелым хроническим инвалидизирующим вариантом заболевания. Встречается она на порядок реже, чем шизофрения взрослых. До 18 лет распространенность составляет 1-2 на 1000, крайне редко до пубертата. Один из 100 пациентов заболевает до 13 лет, в 15-18 лет - 20%. Часты доклинические проявления - задержка развития, нейрокогнитивные нарушения, плохое социальное функционирование. Диагностические критерии современных классификаций не так чувствительны к симптомам шизофрении с ранним началом. Естественные процессы дозревания допаминовой и других систем нейротрансмиссии в пубертате объясняют клинику дебюта, эффективность и переносимость психофармакотерапии. Сниженная плотность допаминовых клеток, повышенные плазменные концентрации допамина, изменение концентрации допаминовых рецепторов в стриатуме обусловливают атипичность клиники и ухудшают клинический ответ и переносимость всех классов нейролептиков [8].
Ювенильный БАР иногда начинается достаточно рано, изредка даже до пубертата. Чем раньше начало, тем атипичнее выглядит расстройство. В силу процессов созревания ЦНС маниакальные периоды выглядят тем атипичнее, чем моложе пациент. Вместо типичной для взрослых эйфории и приподнятости отмечается лабильность, раздражительность и агрессивность. Фазы могут быть очень короткими, быстро сменять друг друга. Поэтому часто уместен диагноз БАР 2-го типа, или БАР остаточные категории, или циклотимия. Депрессивный компонент выражен отчетливее, но все равно атипичен в сравнении с биполярной депрессией взрослых. Почти всякий тяжелый депрессивный эпизод до 12 лет выльется в течение следующих лет в БАР. Эутимии короткие, легко возникает индуцированная антидепрессантами мания, психофармакотерапия хуже переносится и не так эффективна, как у взрослых. Больше всего информации имеется о лечении острой мании и возбуждения, меньше - о поддерживающем лечении, еще меньше - о лечении биполярной депрессии. Функциональное выздоровление наблюдается реже клинического [9].
Расстройства аутистического спектра. Диагноз чаще всего устанавливается в первые 3-5 лет жизни, но для высокофункциональных форм расстройства возможна и более поздняя диагностика. С возрастом нередко происходит улучшение, но не выздоровление. Согласно свежим диагностическим рекомендациям, диагноз уместен и для взрослых; соответственно, существуют разные клинические руководства. В США и Европе на 2015 г. только около 30% людей с РАС получают психофармакотерапию №А - 8%, психостимуляторы - 8%, гипнотики - 9%). Из-за побочных эффектов и неэффективности 60% тех, кому назначили препараты, прекращают их прием. Важно подчеркнуть, что любые формы психофармакотерапии не действуют на ключевые симптомы РАС, но улучшают некоторые сопутствующие проявления. Доказана эффективность и безопасность лишь двух SGA в отношении раздражительности, и агрессии, и аутоагрессии. Обязателен мультидисциплинарный мультимодальный подход [10]. психический расстройство нейролептик педиатрический
В общих чертах ряд проведенных клинических испытаний высокого уровня доказательности применения SGA в педиатрии при данных группах расстройств позволяет сделать следующие выводы:
SGA достаточно эффективны в педиатрии, но их эффективность несколько ниже, чем при тех же расстройствах у взрослых;
побочные эффекты SGA встречаются чаще, чем у взрослых, они более тяжелые. Чаще возникают редкие для взрослых побочные эффекты;