Ефективність комплексного патогенетичного підходу в схемах лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний із цукровим діабетом типу 2
Павловський С.А.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
Резюме
Мета - оптимізація лікування хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), поєднану з цукровим діабетом (ЦД) типу 2. Дослідження проведено на 100 хворих на НАЖХП - у стадії неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ).
Використання S-аденозилметіоніну при лікуванні хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки (НАСГ) мало високу ефективність із нормалізацією функціонального, біохімічного та цитокінового профілю крові. При використанні діабетону і піоглітазону у хворих достовірно зменшилися показники цитолізу, мезенхімнозапального синдрому, стабілізувалися показники білкового і ліпідного обміну, що підтверджує позитивну ліпідотропну дію комплексного впливу діабетону і піоглітазону на функціональний стан гепатоцитів і засвідчує зменшення проявів інсулінорезистентності і поліпшення функції В-клітин. Комплексна терапія комбінованою цукрознижувальною та ліпотропною терапією (діабетон, піоглітазон, S-аденозилметіонін) виявила найкращі результати, що підтверджує позитивний комплексний вплив S-аденозилметіоніну, діабетону і піоглітазону на функціональний стан гепатоцитів і засвідчує зменшення проявів інсулінорезистентності та найвиразніший протизапальний ефект. Больовий синдром залишився відчутним у 9 хворих (у 30%, в 1,8 раза менше, ніж до лікування); диспепсичний синдрому 10 хворих (33,3%, зменшився в 1,7 раза), зниження апетиту - у 10 хворих (33,3 %, зменшення в 1,9 раза), астеновегетативний синдром - у 11 хворих (36,7%, зменшення в 1,9 раза). Застосована комбінована цукрознижувальна та ліпотропна терапія на тлі базової терапії позитивно вплинула на стан гепатоцитів: зменшилась активність АПТ, АСТ, лужної фосфатазита та. За ультразвукового дослідження відбувся перерозподіл кількості хворих у бік зменшення більш важких стадій гепатозу порівняно зі станом до лікування. Особливо важливим є значне зменшення кількості хворих із III стадією гепатозу зі зменшенням вмісту ФНП-a, П-6 та С-реактивного білка і зростання рівня адипонектину. На підставі отриманих результатів вважаємо, що застосування в комплексі запропонованих засобів, які впливають на конкретні патогенетичні ланки НАСГ, є доцільним в терапії цього захворювання.
Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, цукровий діабет типу 2, лікування.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА В СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
Павловский С.А.
Национальный медцинский университет
имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Цель - оптимизация лечения больных неапкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), сочетанную с сахарным диабетом (СД) типа 2. Исследование проведено на 100 больных НАЖБП - в стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Использование S-аденозилметионина при лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) имело высокую эффективность с нормализацией функционального, биохимического и цитокинового профиля крови. При использовании гликлазида и пиоглитазона у больных достоверно уменьшились показатели цитолиза, мезенхимных-воспалительного синдрома, стабилизировались показатели белкового и липидного обмена, что подтверждает положительное липидотропное действие комплексного воздействия гликлазида и пиоглитазона на функциональное состояние гепатоцитов, свидетельствует о уменьшении проявлений инсулинорезистентности и улучшения функции В-клеток. Комплексная терапия комбинированной гипогликемизирующей и липотропной терапией (гликлазид, пиоглитазон, S-аденозилметионин) показала лучшие результаты, что подтверждает положительное комплексное воздействие S-аденозилметионина, гликлазида и пиоглитазона на функциональное состояние гепатоцитов и свидетельствует о уменьшение проявлений инсулинорезистентности, а также имеет выразительный противовоспалительный эффект. Болевой синдром остался ощутимым у 9 больных (30%, в 1,8 раза меньше, чем до лечения), диспепсический синдром - у 10 больных (33,3%, умень-шился в 1,7 раза), снижение аппетита - у 10 больных (33,3%, уменьшение в 1,9 раза), астеновегетативный синдром - у 11 больных (36,7 %, уменьшение в 1,9 раза). Использование комбинированной гипогликемизирующей и липотропной терапии на фоне базовой терапии положительно повлияло на состояние гепатоцитов: уменьшилась активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазита. По данным УЗИ произошло перераспределение количества больных в сторону уменьшения более тяжелых стадий гепатоза, по сравнению с состоянием до лечения. Особенно важно значительное уменьшение количества больных с III стадией гепатоза с уменьшением содержания ФНО-а, ИЛ-6 и С-реактивного белка и рост уровня адипонектина. На основании полученных результатов считаем, что применение в комплексе предложенных средств, влияющих на конкретные патогенетические звенья НАЖБП, целесообразно в терапии этого заболевания.
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, сахарный диабет типа 2, лечение.
EFFICIENCY OF COMPLEX PATHOGENIC APPROACH FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS COMBINED WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
S. Pavlovskyi
Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Aim is to optimize treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) combined with type 2 diabetes mellitus. 100 patients with NAFLD in stage of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) were enrolled into study.
Application of S-adenosylmethionine during the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) had high efficacy in the normalization of the functional, biochemical and cytokine profile of the blood. Combination of gliclizide and pioglitazone led to the decrease in the levels of cytolysis and mesenchymal-inflammatory syndromes, stabilization of lipid metabolism. This fact confirms the positive lipotrophic effect of the complex effect of gliclizide and pioglitazone on the functional state of hepatocytes, indicates decrease in insulin resistance and improves cell function. Complex therapy with combination of hypoglycemic and lipotropic drugs (gliclizide, pioglitazone, S-adenosylmethionine) showed good results, confirming the positive complex effect of S-adenosylmethionine, gliclizide and pioglitazone on the functional state of hepatocytes, led to decrease in insulin resistance and production of antiinflammatory effect. Pain syndrome remained significant in 9 patients (30%, 1.8 times less than before treatment); dyspeptic syndrome - in 10 patients (33,3%, decreased by 1,7 times), anorexia - in 10 patients (33,3%, a decrease of 1,9 times), asthenia - in 11 patients (36,7 %, decrease by 1.9 times). Combination of hypoglycemic, lipotropic therapy and basic therapy positively influenced on the state of hepatocytes decreasing activity of ALT, AST, alkaline phosphatase. USG study showed reduction of the hepatic tissue changes compared to the visualization results before treatment. Particularly important was a significant decrease in the number of patients on the stage 3 of hepatosis having a decrease in the levels of TNF-a, IL-6 and C-reactive protein and increase of adiponectin. According to the results, application of the proposed agents affecting specific pathogenic links of NAFLD is believed to be an effective way to treat NAFLD.
Key-words: non-alcoholic steatohepatitis, type 2 diabetes mellitus, treatment.
Вступ
лікування хворий стеатогепатит діабет
В останні роки у світі спостерігається стійка тенденція до неухильного росту найпоширенішої гепатопатії - неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), що є поліетіологічним дифузним дисметаболічним процесом, який характеризується жировою дистрофію принаймні 5 % гепатоцитів із гістіолімфоцитарною інфільтрацією печінкових часточок, гіперплазією перисинусоїдних зірчастих клітин та фіброзом зі збереженням архітектоніки печінки [5, 6].
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найпоширенішою хронічною хворобою печінки в західних країнах, і її поширеність зростає у всьому світі. О. ОазЬаггіпі еі; аі. [8] указують про поширеність НАЖХП 1-51% у загальній популяції всіх вікових груп і є основою підвищення АЛТ. За даними Уіг/ийі еі; аі [12], це становить приблизно на 30% дорослих та 10% дітей та підлітків. НАЖХП зачіпає одну третину населення та дві третини пацієнтів з ожирінням або ЦД типу 2 [4].
Збільшення числа пацієнтів із НАЖХП, як очікується, потягне за собою збільшення кількості хворих на цироз печінки та гепатоцелюлярну карциному. Поширеність на НАЖХП постійно зростає у всьому світі і становить тягар для здоров'я населення [10, 11]. Поширеність НАЖХП у хворих на ЦД типу 2 досягає 70100 %, у 2-2.5 раза перевищуючи частоту НАЖХП у загальній популяції [7]. Така висока частота поєднаного існування цих захворювань обумовлена єдиним патогенетичним механізмом їхнього розвитку - надмірним накопиченням ектопічного-абдомінального жиру та інсулінорезистентності [9].Таким чином, НАЖХП є актуальною проблемою сучасної охорони здоров'я, займаючи за поширеністю перше місце серед усіх захворювань печінки. Доведено, що НАЖХП має причинно-наслідковий зв'язок з ожирінням, ЦД типу 2, метаболічним синдромом, гіперліпідемією та серцево-судинними захворюваннями. Визнано, що оскільки поширеність ожиріння, ЦД і метаболічного синдрому підвищується, прогнозують паралельний підйом захворюваності на НАЖХП у всьому світі. Актуальність об-говорення НАЖХП, перш за все, обумовлена тим фактом, що печінка при цьому, з одного боку, є органом-мішенню, з іншого, саме метаболічні процеси в печінці реалізують ключові ланки патогенезу захворювання.
Мета дослідження - оптимізація лікування хворих на НАСГ, поєднаний із ЦД типу 2 шляхом патогенетичного підходу, залежно від особливостей перебігу цього захворювання.
Матеріал і методи дослідження. Дослідження проведено на 100 хворих на НАСГ, поєднаний із ЦД типу 2. Хворих поділили на 4 групи. Група 1: у дослідження включено 25 хворих на НАЖХП на фоні ЦД типу 2, се-редній вік хворих (54,45±1,2) років. Усі хворі мали нормальну масу тіла. Група 2: дослідження проведено на 25 хворих у стадії НАСГ, вік пацієнтів становив (56,2±2,05) років. Група 3: 30 хворих на НАСГ, поєднаний із ЦД типу 2, вік пацієнтів (58,3±2,6) років. Група 4 - базова, стандартна терапія, вік хворих (57,4±1,96) років.
Діагноз НАСГ встановлювали на основі симптомів, результатів візуалізації (УЗД печінки) та результатів лабораторного та фізикального обстеження. Були виконані всі обов'язкові дії: комплексно враховували дані клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних досліджень, згідно стандартів обстеження хворих із патологією органів шлунково-кишкового тракту. До моменту обстеження хворі не отримували лікування НАЖХП за стандартними схемами.
Біохімічне дослідження крові включало: визначення показників білкового (вмісту загального білка, тимолову пробу), ліпідного (вмісту загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої, низької та дуже низької щільності), пігментного обміну (загальний білірубін), ферментного (аспартатамінотрансферази, АСТ), аланінамінотрансферази, АЛТ), лужної фосфатази, гаммаглутамілтранспептидази та рівня глюкози в крові натще; загальний аналіз крові.
Лікування НАСГ здійснювали згідно “Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої ) медичної допомоги. Неалкогольний стеатогепатит” (Наказ МОЗ України 06 листопада 2014 року № 826) [3]. Оскільки ЦД типу 2 є фактором ризику НАСГ, лікування цих хворих було спрямоване на запобігання розвитку фіброзу та цирозу. Пацієнтам із НАЖХП надані відповідні рекомендації по зміні способу життя та харчової поведінки. Для досягнення ефективності дієтотерапію було рекомендовано підсилити регулярними фізичними навантаженнями, відмовою від паління та вживання алкоголю [1].
У групі 1 коригували лікування хворих на НАСГ комплексом препаратів, які діють на патогенетичні фактори захворювання. Із метою впливу на перебіг НАСГ використали S-аденозилметіонін (гептрал) протягом 8 тижнів. У групі 2 з метою впливу на перебіг цукрового діабету використали комбінований підхід, а саме: діабетон (гліклазид, 60-120 мг) - для корекції вмісту глюкози в крові - це пероральний цукрознижувальний препарат, похідне сульфонілсечовини, який знижує рівень глюкози в плазмі крові за рахунок стимуляції секреції інсуліну В-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози та піоглітазон досередини, 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі [2]. Початкова доза складала 15 чи 30 мг, за необхідності її ступінчасто збільшували до 45 мг. Із метою впливу на перебіг НАСГ використали S-аденозилметіонін (гептрал). S-аденозилметіонін - це ліпотропна сполука, яка необхідна для утворення нових клітин в організмі як донатор лабільних метильних груп. У групі 3 застосовано комплексне лікування комбінованою цукрознижувальною та ліпотропною терапією (діабетон, піоглітазон, S-аденозилметіонін). Термін спосте-реження 1, 3 і 6 міс.
Результати та їх обговорення
До лікування від половини до однієї п'ятої кількості від усіх хворих висловлювали скарги на больові відчуття в різних ділянках черевної порожнини. Прояви диспепсичного синдрому в групі 1 і групі 2 виражені в однаковому ступені. Для хворих на НАЖХП були характерні прояви астено-
вегетативного синдрому. При НАСГ І стадію гепатозу спостерігали в 15% випадків, ІІ - у 50%, ІІІ - у 35%. Біохімічно функціональний стан печінки залишався задовільним. У хворих проявлялися ознаки мезенхімально-запального синдрому. Наявність цитолітичного синдрому підтвердилася значним зростанням активності АЛТ і АСТ при НАСГ. Стосовно ферментів, які можуть характеризувати прояви холе стазу активність гамаглутамілтранспептидази і лужної фосфатази збільшилася в більшій мірі у хворих на НАСГ. У ліпідному спектрі крові відбулися визначені зміни і ознаки дисліпідемії.
Результати комплексного (із включенням S-адено- зилметіоніну, група 1) лікування хворих на НАСГ показали протягом 6 міс значне поліпшення суб'єктивного стану хворих, зменшилися скарги на відчуття дискомфорту в правій підреберній ділянці, загальну слабість, нудоту і запаморочення. За ультразвукового дослідження у групі хворих на НАСГ відбувся перерозподіл кількості хворих у бік зменшення більш важких стадій гепатозу. В усіх хворих достовірно зменшилися показники цитолізу, мезенхімно-запального синдрому, покращилися показники гемограми, стабілізувалися по-казники білкового і ліпідного обміну, що підтверджує позитивну мембранотропну дію S-аденозинметіоніну на мембранні структури гепатоцитів і засвідчує протизапальну, гепатопротекторну і регенераторну дію препарату.
Показники цитокінового профілю крові виявили збільшення вмісту адипонектину протягом 1 міс при лікуванні хворих із НАСГ - в 1,44 раза в середньому; при І стадії жирового гепатозу - в 1,28; при ІІ стадії - в 1,30 раза і при ІІІ стадії - в 1,38 раза. На кінець 6-го міс цей показник залишався збільшеним, порівняно зі станом до лікування на 32,01% (p<0,05), у групі базової терапії - на 15,83%. Рівень ФНП-а зменшився через 1 міс у середньому в 1,79 раза - при НАСГ; при І стадії жирового гепатозу - в 1,46; при ІІ стадії - в 1,64 раза і при ІІІ стадії - в 1,26 раза. На кінець 6-го міс цей показник залишався збільшеним, порівняно зі станом до лікування на 21,81% (p<0,05), у групі базової терапії - на 14,32%. Вміст ІЛ-6 зменшився в середньому в 1,84 раза; у хворих із відповідною І, ІІ і ІІІ стадіями - в 1,30; 1,35 і 1,45 раза. Рівень ІЛ-6 також значно зменшувався і на кінець 1-го міс знизився у хворих основної групи на 41,35% (р<0,05), у групі базової терапії - на 17,45%. Водночас показник вмісту С-реактивного білка через 1 міс зменшився в середньому в 1,12 раза - при НАСГ; при І, II і III стадії зменшився в 1,26 раза; 1,24 раза і в 1,22 раза, у групі базової терапії - на 10,10%.