Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

исследовании сывороток крови более 100 тыс. доноров японцев. Данных о клиническом значении антител анти-Os a не опубликовано.

Антигены гликозилированных гликофоринов

Отмечено, что некоторые аллоиммунные сыворотки реагировали преимущественно с эритроцитами М + или N +, однако их специфичность нельзя было отнести к анти-М или анти-N. Нетипичные, но связанные с системой MNS перекрестные реакции наблюдали с эритроцитами негроидов и европеоидов. Отдельные образцы антител реагировали более интенсивно с эритроцитами гетерозигот M / N, чем с эритроцитами гомозигот M / М. Эффекта дозы в отношении антигенов М и N такие антитела не проявляли (Greenwalt и соавт. [88]).

Постепенно становились понятными закономерности реагирования и серологического своеобразия антител системы MNS. Реакции многих образцов антител MNS зависели от олигосахаридных остатков, которые несут гликофорины А и В.

Выше упоминалось, что полиморфизм антигенов MNS и соответственно антител обусловлен соответствующими генами: GYPA и GYPB, определяющими последовательность аминокислот в терминальных участках гликофоринов А и В. Вместе с тем существуют антитела MNS, которые распознают олигосахариды, локализованные вблизи этих терминальных участков. Антигены, распознаваемые такими антителами, являются продуктом гликозилтрансферазных генов. Поскольку гены гликозилтрансфераз и гликофоринов независимы, продуцируемые ими антигены хотя и связаны перекрестными реакциями с системой MN, но в эту систему не включены.

Hu, M1, Tm, Sj и Can

Серология и генетика

Антиген Hu (Hunter) известен очень давно. Он был открыт в 1934 г., вслед за М и N, Ландштейнером и сотрудниками [140] иммунизацией кроликов эритроцитами негра по фамилии Hunter. Полученные специфические анти-Hu- антитела реагировали с эритроцитами приблизительно 7 % американских негров. Среди европеоидов антиген Hu встречался редко. Посемейные исследования показали, что ген Hu передается в соответствии с законом Менделя.

Wright и соавт. [265] описали антитела анти-Sext аллоиммунного происхождения, идентичные анти-Hu. Они реагировали с эритроцитами 24 % негроидов, содержащих антигены Hu и N, положительных реакций с эритроцитами европеоидов не отмечено.

Антиген М1 присутствует только на эритроцитах М +. Анти-М1-антитела были получены как комбинированные с анти-М из крови лиц М −N +. Положительные реакции наблюдали с эритроцитами 24 % негроидов. Позднее были описаны 2 образца сывороток анти-М1, полученные от лиц М + N +. Они

481

реагировали с эритроцитами 17 % негроидов и менее чем 1 % европеоидов

(Francis и соавт. [71]).

Антигены Tm и Sj идентифицированы в 1965–1968 годах. Issitt и соавт. [114, 115]. Анти-Tm-антитела реагируют преимущественно с эритроцитами N +. Большинство лиц фенотипа M + N + Tm + являются M1-положительными. Анти- Sj-антитела идентифицированы в качестве самостоятельной фракции в сыворотке, содержавшей анти-Tm-антитела. Как и антиген Tm, антиген Sj выявлен исключительно у лиц N + (Issitt и соавт. [115, 117]).

Антиген Can (Canner) открыт с помощью аллоиммунных антител. Описан всего 1 образец антител этой специфичности. Антитела реагировали с эритроцитами 60 % негроидов и 27 % европеоидов. Большинство лиц M1 + были Can + (Dahr [54], Judd и соавт. [126]).

Биохимия

Эксперименты с эритроцитами, предварительно лишенными сиаловой кислоты показали, что антитела анти-Can и анти-Tm проявляли себя подобно анти-М и анти-N соответственно.

Как было установлено Issitt и соавт. [114, 119], серологическую активность антигенов Hu, M1, Tm, Sj и Can обеспечивал N-ацетилгалактозамин, расположенный на О-гликанах в позициях 2–4 терминальных участков гликофоринов А и В. Идентифицированы альтернативные олигосахариды, в которых сиаловая кислота замещена N-ацетилгалактозамином. Данную особенность чаще выявляли у негроидов. Гликозилированные гликофорины взаимодействовали с антителами анти-Hu, анти-M1, анти-Tm, анти-Sj и анти-Can независимо от наличия антигена M или N (Dahr [54], Issitt и соавт. [114]). Таким образом, антитела перечисленной специфичности способны распознавать продукты генов, контролирующих О-гликозилирование N-терминальных участков гликофоринов.

Посемейными исследованиями показана наследственная передача соответствующих аллелей (Issitt и соавт. [119]).

Антигены T, Tn и Cad

АнтигеныT,TnиCad,какипредыдущаясерияантигенов,неотносятсяксисте- меMNS.ИхсинтезосуществляетсясвязываниемО-гликановсгликофоринами.

Антигены Т и Tn на нормальных эритроцитах отсутствуют. Они появляются, когда клеточная мембрана эритроцитов модифицирована протеолитическими ферментами, расщепляющими сиаловые кислоты, вирусами или иными воздействиями. Такие эритроциты приобретают полиагглютинабельные свойства, поскольку практически все сыворотки крови человека, включая аутологичные, содержат холодовые анти-Т- и анти-Tn-антитела.

Феномен полиагглютинабельности может быть воспроизведен in vitro обработкой эритроцитов сиалидазами.

482

Полиагглютинабельность эритроцитов наблюдают у некоторых больных онкологическими заболеваниями или генерализованными инфекциями. Она обусловлена бактериальными нейраминидазами, которые расщепляют тетрасахариды О-гликанов и таким образом формируют или высвобождают скрытые в мембране эритроцитов антигены T и Tn.

При T- и Tn-активации в мембране эритроцитов снижается концентрация антигенов М и N вследствие их модификации. Интересно отметить, что на эритроцитах En a − (GPА-дефицитных) концентрация антигена Т существенно ниже, чем на En a +, чтоещеразподчеркиваетструктурнуюобщностьантигеновT,TnиантигеновМ,N.

Фенотип Cad + обусловлен дисиалопентасахаридом, который образуется присоединением к О-гликану дополнительных молекул N-ацетилгалактозамина через галактозу (Reid [208]).

Гликофорины в биологии и эволюции человека

Интенсивно гликозилированные экстрацеллюлярные участки гликофоринов содержат большое количество сиаловых кислот, придающих мембране эритроцитов отрицательный заряд. Это обеспечивает взаимное отталкивание эритроцитов, препятствует их агрегации, повышает их текучесть в кровеносных сосудах и капиллярах.

Гликофорины связаны с другими структурами эритроцитной мембраны: протеином полосы 3, Rh-ассоциированным гликопротеином и др. Доказательством тому является отсутствие на гликофориндефицитных эритроцитах антиге-

нов Wr b системы Diego и Duclos (Issitt и соавт. [116], Reid [198], Schmidt и со-

авт. [225]). Антиген Duclos был включен в систему Rh (и получил обозначение Rh38), однако позднее был выведен из нее (Daniels [56], Habibi и соавт. [89]).

Гликофорины присутствуют исключительно на клетках эритроидного ряда, начиная с ранних предшественников эритроцитов (Bony и соавт. [30], Daniels и соавт. [59]). Полагают, что они предохраняют эритроциты от лизиса эндогенным комплементом, поскольку препятствуют связыванию компонентов С5b −7.

Установлено, что определенные типы гликофорина могут служить биологическим мостом, по которому в силу химического сродства возбудитель малярии Plasmodium falciparum проникает в эритроцит (Hadley и соавт. [90], Mitchell и соавт. [164], Pasvol и соавт. [183], Sim и соавт. [228]). Другие типы гликофорина недоступны для этого паразита, что обеспечивает невосприимчивость к малярии.

В экспериментах in vitro показано, что клетки с пониженным содержанием гликофорина А и В (En a −, S −s −U −), а также обработанные трипсином поражаются малярийным плазмодием значительно реже (Hadley и соавт. [90]). Полагают, что повышенная частота фенотипа S −s −U − среди жителей эндемичных по малярии зон является следствием естественного отбора: индивиды S −s −U − имели преимущество, поскольку оказались более устойчивыми к инвазии, чем лица, имеющие другой фенотип.

Описаны уропатогенные штаммы Escherichia coli, вызывающие агглютина-

483

цию эритроцитов М +. Таким образом, М-несущие гликофорины адсорбируют (I этап нейтрализации) продукты жизнедеятельности указанного штама кишечной палочки.

Отмечена способность гликофоринов взаимодействовать с бактериальными токсинами, гемолизирующими эритроциты (гемолизирующие штаммы

Escherichia coli, Vibrio cholerae).

Гены GYPA, GYPB и GYPE имеют высокую степень гомологии, тем не менее некоторые особенности их строения позволили сформулировать гипотезу их филогенеза. Высказано предположение (Daniels [56]), что первым в эволюции человека сформировался ген GYPA. Второй ген, GYPB, возник позднее в результате дупликации GYPA, а локус GYPE произошел вследствие удвоения GYPB.

Интересная деталь: ген GYPA обнаружен у всех без исключения приматов, GYPB – только у некоторых высших обезьян: шимпанзе и горилл. У орангутангов и гиббонов ген GYPB отсутствует (Rearden и соавт. [196]). Таким образом, имеются некоторые основания полагать, что GYPB и GYPE в эволюционном аспекте являются более поздней субстанцией.

Эритроциты некоторых человекообразных обезьян несут антигены, обладающие N-подобной серологической активностью. Эритроциты шимпанзе содержат N-подобные антигены.

В целом совокупность полиморфных признаков системы MNS представляет собой уникальную модель, позволяющую глубже понять механизм формирования антигенного многообразия тканей человека.

Список литературы

1.Групповые системы крови и гемотрансфузионные осложнения / под ред. проф. М.А. Умновой. – М.: Медицина, 1989. – 160 с.

2.Доссе Ж. (Dausset J) Иммуногематология / пер. с фр. Ю.И. Лорие / под ред. П.Н. Косякова. – М: Медгиз, 1959. – 638 с.

3.Ичаловская Т.А., Пискунова Т.М. Частота групп крови MNSs // Пробл. гематол. – 1975. – № 7. – С. 10–12.

4.Косяков П.Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии. – М.: Медицина, 1974. – 360 с.

5.Майский А., Кучера Л. Появление антител анти-с и анти-М после повторных переливаний крови у больной, страдающей системной красной волчанкой // Пробл. гематол. – 1960. – № 7. – С. 52–56.

6.Михайлова А.А., Ичаловская Т.А. Гемолитическая болезнь новорожденного при несовместимости крови матери и плода по фактору М // Пробл. гематол. – 1971. – № 7. – С. 46–48.

7.Прокоп О., Гёлер В. Группы крови человека / пер. с нем. А.С. Гладких / под ред. В.В. Томилина. – М.: Медицина, 1991. – 512 с.

8.Скудицкий А.Е. Редкий случай аллоиммунизации матери антигеном М плода // Гематол. и трансфузиол. – 1987. – № 12. – С. 41–42.

9.ТумановА.К.,ТомилинВ.В.Наследственныйполиморфизмизоантигеновиферментов в крови в норме и патологии. – М.: Медицина, 1969. – 407 с.

10.Akane A, Mizukame H, Shiono H. Classification of standard alleles of the MN blood group system // Vox Sang. – 2000. – V. 79. – P. 183–187.

484

11.Allen F.H., Corcoran P.A., Kenton H.B., Breare N. M g, a new blood group antigen in the MNS system // Vox Sang. – 1958. – V. 3. – P. 81–91.

12.Allen F.H., Madden H.J., King R.W.The MN gene MU, which produces M and U but no N, S, or s // Vox Sang. – 1963. – V. 8 –P. 549–556.

13.Alperin J.H., Riglin H., Branch D.R. et al. Anti-M causing delayed hemolytic transfusion. reaction. // Transfusion. – 1983. – V. – 23. – P. – 322–324.

14.Anstee D.J. The nature and abundance of human red cell surface glycoproteins // J. Immunogenet. – 1990. – V. 17. – P. 219–225.

15.AnsteeD.J.,BarkerD.M.,JudsonP.A.,TannerM.J.A.Inheritedsialoglycoproteindeficienciesin humanerythrocytesoftypeEn(a −)//Brit.J.Haemat.–1977.–V.35.–P.309–320.

16.AnsteeD.J.,MawbyW.J.,ParsonsS.F.etal.AnovelhybridsialoglycoproteininSt a positive human erythrocytes // J. Immunogenet. – 1982. – V. 9. – P. 51–55

17.AnsteeD.J.,TannerM.J.A.Geneticvariantsinvolvingthemajormembranesialoglycoprotein of human erythrocytes // Biochem. J. – 1978. – V. 175. – P. 149–157.

18.Bacon J.M., Macdonald E.B., Young S.G., Connell T. Evidence that the low frequency antigen OrrissispartoftheMNbloodgroupsystem//VoxSang.–1987.–V.52.–P.330–334.

19.BaldwinM.L.,BarrassoC.,GavinJ.ThefirstexampleofaRaddon-likeantibodyasacause of a transfusion reaction // Transfusion. – 1981. – V. 21. – P. 86–89.

20.Ballas S.K., Dignam C., Harris M., Marcolina M.J. A clinically significant anti-N in a patient whoseredcellswerenegativeforNandUantigens//Transfusion.–1985.–V.25.–P.377–380.

21.BattistaN.,StoutT.D.,LewisM.,KaitaH.Anewrarebloodgroupantigen:‘Mit′.Probable genetic relationship with the MNSs blood group system // Vox Sang. – 1980. – V. 39. –

P.331–334.

22.Beattie K.M., Zuelzer W.W. The frequency and properties of pH-dependent anti-M // Transfusion. –1965. – V. 5. – P. 322–326.

23.Beck M.L., Hardman J.T.Anti-s reagents // Transfusion. – 1980. – V. 20. – P. 479.

24.Bell C.A., Zwicker H. pH-dependent anti-U in autoimmune hemolytic anemia // Transfusion. – 1980. – V. 20. – P. 86–89.

25.Blackall D.P., Ugorski M., Pahlsson P. et al. A molecular biologic approach to study the fine specificity of antibodies directed to the MN human blood group antigens // Immunol. – 1994. – V. 152. – P. 2241–2247.

26.Blanchard D. Human red cell glycophorins: biochemical and antigenic properties // Transfus. Med. Rev. – 1990. – V. 4. –P. 170–186.

27.Blanchard D., Cartron J.-P., Rouger P., Salmon C. Pj variant, a new hybrid MNSs glycoprotein of the human red-cell membrane // Biochem J. – 1982. – V. 203. – P. 419–26.

28.Blumenfeld O.O., Aclamany A.M., Kikuchi M. et al. Membrane glycophorins in St a blood group erythrocytes // Biol. Chem. – 1986. – V. 261. – P. 5544–5552.

29.Blumenfeld O.O., Adamany A.M., Puglia K.V. Amino acid and carbohydrate structural variants of glycoprotein products (M-N glycoproteins) of the M-N allelic locus // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1981. – V. 78. – P. 747–751.

30.Bony V., Gane P., Bailly P., Cartron J.-P. Time-course expression of polypeptides carrying blood group antigens during human erythroid differentiation // Brit. J. Haemat. – 1999. –

V.107. – P. 263–274.

31.Booth P.B. A ‘new’ blood group antigen associated with S and s // Vox Sang. – 1972. –

V.22. – P. 524–528.

32.Broadberry R.E., Chang F.C., Jan Y.S., Lin M. The distribution of the red-cell St a (Stones) antigen among the population of Taiwan. // Transfus. Med. – 1998. – V. 8. – P. 57–58.

33.Broadberry R.E., Ein M. The distribution of the MiIII (GP.Mur) phenotype among the population of Taiwan // Transfus. Med. – 1996. – V. 6. – P. 145–148.

34.BrocteurJ.TheMgS genecomplexoftheMNSsbloodgroupsystem,evidencedinaSicilian family // Hum. Hered. – 1969. – V. 19. – P. 77–85.

485