Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Аутоантитела со специфичностью анти-Kp b обнаружили Manny и соавт. [257] у больной, в эритроцитах которой не содержалось антигена Kp b. Ее фенотип соответствовал k Kp(a +b −) Js b. Антигены k и Js b на эритроцитах больной были слабо выражены, антиген Kp a имел сильную экспрессию. Прямая проба Кумбса была положительная. Элюаты, снятые с эритроцитов, содержали Kp b-антитела. Клинические симптомы разрушения собственных эритроцитов in vivo отсутствовали. Перелитые донорские эритроциты Kp(b + ), меченные Cr51, выживали нормально. Через 9 мес. анти-Kp b-антитела у пациентки исчезли, прямая проба Кумбса с эритроцитами стала отрицательной, восстановилась нормальная экспрессия антигенов k и Js b, характерная для фенотипа Kp(a +b −). После выздоровления эритроциты больной утратили способность реагировать с собственной сывороткой, оставленной от первого исследования и сохраненной в замороженном состоянии. Авторы предположили, что причиной аутоиммунизации послужил Kp b-подобный антиген микробного происхождения, который адсорбировался на эритроцитах и стимулировал образование аутоантител.

Brendel и соавт. [112] нашли аутологичные анти-Kp b-антитела у больной, перенесшей операцию. У больной наблюдали слабоположительную прямую антиглобулиновую пробу и одновременно сниженную экспрессию антигенов k, Kp b и Js b. Данные о том, что аутоантитела оказывали какое-либо патологическое действие in vivo, отсутствовали. Донорские эритроциты, перелитые женщине, так же как и в наблюдении Vengelen-Tyler и соавт. [380], утрачивали выраженность Kell-антигенов. Через 2 недели лечения экспрессия антигенов k, Kp b и Js b на эритроцитах больной восстановилась, аутоантитела исчезли. Этот факт, а также то, что пациентка имела бактериальную инфекцию, позволили предположить, что ослабление экспрессии Kell-антигенов могло быть обусловлено септицемией. К такому же заключению пришли Beck и соавт. [101] и Marsh и соавт. [265], полагая, что антигены Kell деградируют под действием ферментов, выделяемых микобактериями, и становятся мишенями для аутоагрессии.

Issitt и соавт. [206] обратили внимание на то, что аутоантитела к антигенам Kell чаще выявляют у пациентов, перенесших черепно-мозговые травмы. Авторы высказывают предположение, что эта связь не случайна. Поврежденная ткань мозга несет на себе, вероятно, иммуногенную Kell-подобную субстанцию, которая при контакте с макрофагами и иммуноцитами вызывает появление аутоантител против антигенов Kell.

Ауто-Jsb-антитела

Eveland [162] описал ауто-Js b-антитела у больных хронической почечной недостаточностью, имевших фенотип Js(a −b + ). Аутоантитела слабо реагировали в прямой антиглобулиновой пробе, но хорошо – в пробе с полиэтиленгликолем.

381

Мимикрирующие ауто-K-антитела

Некоторые аутоантитела со специфичностью анти-K содержат фракции, способные реагировать одновременно с эритроцитами K −. Такие аутоантитела относят к мимикрирующим анти-K.

Описанные в литературе мимикрирующие Kell-антитела в отличие от типичных аутоиммунных не ассоциированы со слабой экспрессией антигенов

Kell [171, 192, 381].

Hare и соавт. [192] описали пациента K −, имевшего почти нормальную экспрессию антигенов k, Kp b и Js b. На его эритроцитах и в сыворотке авторы выявляли антитела, которые по серологическим параметрам характеризовались как анти-K. В то же время элюат с эритроцитов адсорбировался до истощения эритроцитами K −, чтоуказывалонаприсутствиеантител,мимикрирующихподанти-K.

Garratty и соавт. [171] наблюдали K-отрицательного пациента, имевшего аутоантитела анти-K, которые так же, как и в упомянутом выше случае, могли быть адсорбированы эритроцитами K + и K −. Элюаты, снятые с эритроцитов, проявляли двойную реактивность.

Случай с наличием мимикрирующих анти-K-антител привели Viggiano и соавт. [381]. K-отрицательный пациент, у которого они образовались, имел положительную прямую пробу Кумбса, но никаких клинических признаков гемолитической анемии у него не отмечали. Элюат с эритроцитов содержал антитела анти-K, которые одинаково адсорбировались эритроцитами K + и K −.

Как указывают Issitt и Anstee [204], мимикрирующие антитела не являются редкостью и встречаются в других антигенных системах. Issitt и Pavone [208] нашли аутоантитела, мимикрирующие под анти-Rh.

Анти-K-антитела и микробные инфекции

Marsh и соавт. [264] наблюдали 20-дневного ребенка с энтероколитом, вызванным необычным вариантом Bac. Escherichia coli. Ребенок имел группу крови B(III), в сыворотке содержались антитела анти-А IgM и анти-K IgM. Контакта с эритроцитами K + у ребенка не было, его мать антител анти-K не имела. Когда ребенок выздоровел и указанные бактерии больше не высевались, антитела анти-А и анти-K исчезли. Авторы показали, что препараты из выделенных ими бактерий Escherichia coli, нейтрализовали антитела анти-K IgM, а на самих бактериальных клетках обнаруживали K-антиген.

Других патогенных форм кишечной палочки не было выделено из кала детей, содержащих антитела анти-K и имеющих клинические симптомы септицемии [217].

Pereira и соавт. [309] обнаружили антитела анти-k (Cellano) у пациента с инфекцией, вызванной Morganella morganii. Антитела относились исключительно к классу IgA. Авторы высказали суждение, что ранее описанные в литературе естественные анти-K-антитела, диагностированные как IgM только с помощью редуцентов дисульфидных связей, на самом деле могли относиться к IgA.

382

Анти-K-антитела нетрансфузионного происхождения наблюдали у пациентов, зараженных:

Mycobacterium tuberculosis (Tegoli и соавт. [368], Kanel и соавт. [221]);

Esсherichia coli (Marsh и соавт. [264]);

Enterococcus faecalis (Doelman и соавт. [156]);

Morganella morganii (Pereira и соавт. [309]);

неидентифицированными микроорганизмами, вызвавшими септицемию

(Judd и соавт. [217]);

вирусами, вызвавшими ОРВИ.

Savalonis и соавт. [340] не нашли Kell-антигенов у 23 типов исследованных ими бактерий из рода Сitrobacter, Edwardsiella, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Shigella. K-подобное вещество содержалось, по-видимому, только в Esсherichia coli штамма О125:В15, высеянного Marsh и соавт. [264] из кала упомянутого выше больного ребенка.

McGinniss и соавт. [278] показали, что эритроциты K −, инкубированные in vitro с разрушенными микроорганизмами Streptococcus faecium, приобретали K-подобный антиген. Трансформации K − в K + не происходило, когда использовали целые бактерии.

Следует упомянуть, что аутоантитела анти-Kp b, описанные Manny и соавт. [257] и Brendel и соавт. [112], также были обнаружены авторами у пациентов, перенесших инфекции.

Несмотря на очевидную связь анти-K-антител с бактериальным заражением, описаны люди с анти-K-антителами, у которых не было никаких проявле-

ний инфекций (Morgan, Bossom [287], Clark и соавт. [130].

Генетика

Гены KEL передаются по наследству кодоминантно по тем же законам насле- дования,какдругиегрупповыепризнакикровичеловека–АВО,MNSs,Rhит.д. Они не сцеплены с полом (хотя частично зависят от хромосомы X) и не меняются в течение жизни. При отсутствии какого-либо антигена у родителей у детей он также отсутствует.

Присутствие антигенов Kell на эритроцитах (Kell-фенотип) зависит от взаимодействия двух генов. Один из них (аутосомный ген KEL) кодирует синтез полипептида Kell, несущего антигены Kell. Он расположен на хромосоме 7 в позиции q33–35 рядом с локусом пузырного фиброза [244, 295, 315, 406]. Другой ген (XK) кодирует синтез протеина Kx, который в свою очередь регулирует степень выраженности антигенов Kell на эритроцитах. Этот ген расположен в другом месте – на коротком плече X-хромосомы, в локусе p21 [103, 200].

Имеются сведения, что ген XK находится между локусом мышечной дистрофии Дюшена и локусом хронического гранулематоза [103, 200], что позволяет понять причинно-следственную связь указанных заболеваний (гранулематоза и фенотипа McLeod) и предрасположенности к ним мужчин.

383

Локус KEL, как указывалось выше, включает 5 групп аллельных генов, а также несколько генов пара-KEL, не имеющих аллелей. Пары образуют гены: K / k,

Jsa / Jsb, Wka / Wkb и K14 / K24. Группа Kрa / Kрb / Kрс содержит 3 аллеля.

Пара-Kell-антигены экспрессированы на эритроцитах независимо от других антигенов Kell: K, k, Kр, Js и т. д. На эритроцитах McLeod они также слабо выражены, как и Kell-антигены. При фенотипе Ko антигены пара-Kell, так же как и Kell, отсутствуют, что указывает на принадлежность обеих групп к одной системе. Как упоминалось выше, антигены пара-Kell и Kell расположены на одном и том же Kell-протеине мембраны эритроцитов.

Уместно еще раз отметить, что гены K и Kра не могут наследоваться от одного родителя, поскольку никогда не располагаются вместе на одной хромосоме. При исследовании семей не найдено одновременной передачи этих антигенов только от одного из родителей, т. е. гаплотипа KKра [318]. Ген k менее активен, когда передается с геном Kра [318], последний подавляет синтез антигена k (Kp a-эффект).

Локализация и организация локуса KEL

Квыводу о том, что локус KEL расположен на хромосоме 7, пришли Zelinski

исоавт. [406], Parsons и соавт. [303]. Авторы обнаружили связь между генами KEL и геном пролактининдуцирующего протеина (PIP), который локализован на хромосоме 7 в позиции q32-q36.

Purohit и соавт. [315] нашли, что локус KEL связан с геном цистофиброза, который, так же как PIP, локализован на длинном плече хромосомы 7.

Последующие исследования, проведенные Murphy и соавт. [295], Lee и соавт. [244] с помощью методов гибридизации in situ и метода клонирования KellспецифическойкДНК,подтвердилирасположениегеновKEL научастке7q33–7q35.

Генный комплекс Kell включает 19 экзонов и занимает примерно 21,5 кб (Lee

исоавт. [242]).

Экзон 1 содержит 5'-нетранслируемую область, кодон метионина 1, инициирующий трансляцию, SP1- и GATA-1-связывающие участки. Как полагают Camara-Clayette и соавт. [119], экзон 1 вовлечен в отрицательную регуляцию промотора в неэритроидных тканях.

Экзон 2 кодирует цитоплазматический домен и, возможно, второй инициирующий трансляцию метионин 20.

Экзон3кодируеттрансмембранную,наиболеекороткуючастьKell-полипептида, котораясостоитпримерноиз20аминокислотныхостатков(см.рис.5.2).

Экзоны 4–19 ответственны за экстрацеллюлярный, самый протяженный домен. Аминокислотная последовательность, придающая Kell-протеину свойства цинкзависимой металлопротеиназы, кодируется экзоном 16, который, по данным Lee и соавт. [242], на 54,5 % идентичен эквивалентному участку гена NEP, кодирующего вазоконстриктор неприлизин.

Lee и соавт. [242] нашли, что 5′-латеральная область от  −176 до  −1 нуклеотида содержит три участка, связывающих GATA-1. По мнению Shivdasani и Orkin

384

[см. 204], GATA-1 является транскрипционным фактором, необходимым для формирования эритроидных тканей.

Мутации в участке связывания GATA-1 приводят к нарушению синтеза на эритроцитах гликопротеина Duffy; эти мутации наблюдают у большинства людей с фенотипом Fy(a −b −). Неизвестно, определяют ли эти мутации отсутствие белка Kell на эритроцитах людей с фенотипом Kо.

Lee и соавт. [242] полагают, что локус KEL регулируется эритроидными факторами транскрипции.

* По сводке Dаniels [141], нто – нетранслируемая область.

Эффекты позиции в локусе KEL

Известны 2 позиционных эффекта в локусе KEL, отражающиеся на экспрессии Kell-антигенов и особенностях их наследственной передачи: Kp a-эффект и K13-эффект.

385