Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Ген Jk a имеет частоту около 50 % среди жителей Европы, его частота выше (около 75 %) среди населения некоторых областей Африки и существенно ниже (20–30 %) в Азии (китайцы, японцы).

Гены Jk a и Jk b передаются по наследству кодоминантно. При обследовании более чем 2000 семей европеоидов установлено, что ожидаемая и фактическая частота фенотипов совпадает (Race и Sanger [82]). Существование редкого молчащего аллеля Jk не оказывало влияния на результаты исследования.

Таблица 11.2

Распределение фенотипов по системе Kidd у представителей разных рас

Различие генов Jk a и Jk b обусловлено перемещением G 838 A, ведущим к аминокислотной замене Asp 280 Asn на четвертой экстрацеллюлярной петле Jk-

гликопротеина(Olivesисоавт.[71],Reid,Lomas-Francis[83],Westhoff,Reid[107]).

НуклеотиднаязаменаG838AваллелеJk a расположенапередсайтомрестрикции MnlI, ее идентифицируют при генотипировании (Sidoux-Walter и соавт. [93]).

Для определения генотипа системы Kidd используют ПЦР с аллельспецифическими праймерами (Irshaid и соавт. [37], Hessner и соавт. [30]). В одной из модификаций применена одноэтапная ПЦР с использованием прямого Jk a- и обратного Jk b-специфических праймеров. Продукты ПЦР (Jk a и Jk b) четко отличались друг от друга (Irshaid и соавт. [37]).

Обработка эритроцитов папаином, фицином, трипсином, химотрипсином и проназой усиливает реакции антител анти-Jk a, анти-Jk b и анти-Jk3. При фенотипировании лиц по системе Kidd нередко прибегают к предварительной обработке эритроцитов бромелином (Issitt, Anstee [38]). Антигены Jk a, Jk b и Jk3 не разрушаются сиалидазой и сульфгидрильными редуцентами (Daniels [10]).

Антитела анти-Jka и анти-Jkb

Вслед за первым описанием антител, найденных Allen и соавт. [3] в сыворотке крови мисс Kidd, появились другие сообщения о выявлении антител анти-Jk a

(М.А. Умнова и Т.М. Пискунова [1], Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Hunter и соавт. [34], Milne и соавт. [58], van der Hart, van Loghem [102], Greenwalt и со-

авт.[23]).Аналогично:послеоткрытияPlautисоавт.[78]антигенаJk b вскорепоследовали другие публикации с описанием антител анти-Jk b (Rosenfield и соавт. [84], Sanger и соавт. [90], van Loghem и соавт. [105], Geczy, Leslie [22]). Несмотря на то что в последующие десятилетия было найдено много других образцов сывороток с антителами системы Kidd, ни анти-Jk a, ни тем более анти-Jk b не относят к широко распространенным антителам. Они часто сочетаются с антителами к другим

636

групповым факторам эритроцитов, что свидетельствует о сравнительно невысокихиммуногенныхсвойствахантигеновсистемыKidd.Влитературеимеетсяединственное описание анти-Jk a-антител естественного происхождения, обнаруженных у 9-месячных близнецов (Rumsey и соавт. [86]). В остальных случаях антитела системы Kidd находили у лиц, имевших переливания крови и беременности. В одном из наблюдений антитела анти-Jk a появились во время первой беременности у женщины, не получавшей гемотрансфузий (Hunter и соавт. [34]). Описан случай обра- зованияанти-Jk a послевнутриматочнойгемотрансфузии(Harrison,Popper[25]).

Антитела системы Kidd относятся к трудно выявляемым. Некоторые из них непосредственно агглютинируют нативные эритроциты, однако реакции слабо выражены (Allen и соавт. [3], Lindervall [46], Hunter и соавт. [34], Geczy, Leslie [22], Simmons и соавт. [95], Morgan и соавт. [60], Kronenberg и соавт. [42]). Для выявления антител системы Kidd наиболее подходящим является непрямой антиглобулиновый метод Кумбса. Для обнаружения слабых антител эритроциты предварительно энзимируют.

Maynard и соавт. [55] описали антитела, выявляемые только в полибреновом тесте, которые вызвали гемолитическую посттрансфузионную реакцию.

Многие образцы анти-Jk a-антител реагируют сильнее с эритроцитами

Jk(a +b −), чем Jk(a +b + ) (Race, Sanger [82], Crawford и соавт. [8]). При использо-

вании эритроцитов Jk(a +b + ), несущих только 1 дозу антигена Jk a, слабые антитела указанной специфичности могут остаться не выявленными, что сопряжено с угрозой гемолитических посттрансфузионных реакций. В связи c этим панели для скрининга антиэритроцитарных антител комплектуют эритроцитами Jk(a +b −) и Jk(a −b + ), но не Jk(a +b + ), поскольку эффект дозы свойственен также и анти-Jk b-антителам.

Антитела системы Kidd представлены IgG или смесью IgG и IgM. Сыворотки, содержащие только IgM-антитела, встречаются редко (Polley и соавт. [80], Szymanski и соавт. [100]). В большинстве случаев антитела анти-Jk a относятся к IgG3-субклассу или являются смесью IgG3 и IgG1, иногда присутствуют толь-

ко IgG1 (Hardman, Beck [26]) или IgG2 (Szymanski и соавт. [100]). Из 6 образцов анти-Jk b-антител 4 относились к субклассу IgG1, 1 был представлен смесью IgG1

иIgG3, 1 – IgG1 и IgG4 (Hardman, Beck [26]). Примерно 40 % образцов антител

Kidd обладает способностью связывать комплемент. Некоторые антитела могут быть выявлены лишь при условии, что антиглобулиновые реагенты содержат, помимо антиглобулиновых антител, преципитирующие антикомплементарные антитела (Mollison и соавт. [59], Yates и соавт. [110]). Способностью связывать комплемент обладали сыворотки, содержащие IgМ компонент, IgG-антитела системы Kidd комплемент не связывают (Yates и соавт. [110]).

Некоторые антитела ингибировались ионами кальция (O’Brien и соавт. [65]). Антителаанти-Jk a вызывалитяжелыепосттрансфузионныегемолитическиереакциинемедленноготипа,втомчислеслетальнымисходом(Lindervall[46],Kronenberg

исоавт.[42],Maynardисоавт.[55],Degnan,Rosenfield[12],Polesky,Bove[79]).

637

Описаны посттрансфузионные реакции замедленного типа. Они были тяжелыми, сопровождались олигурией, почечной недостаточностью со смертельным исходом (Mollison и соавт. [59], Pineda и соавт. [75], Ness и соавт. [64]).

Антитела анти-Jk b также вызывали тяжелые посттрансфузионные реакции

(Morgan и соавт. [60], Holland, Wallerstein [31]).

Одной из особенностей посттрансфузионных реакций, вызванных Kiddантителами, является быстрое снижение активности антител, в силу чего они могут быть не выявлены в последующих тестах на индивидуальную совместимость

(Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Morgan и соавт. [60], Matson и соавт. [54]). Pineda и соавт. [75, 76] подсчитали, что каждая третья замедленная посттрансфузионная реакция обусловлена анти-Jk a-антителами. По данным Чинь Суан Киэм и соавт. [2], проанализировавших в одном из вьетнамских госпиталей 63 случая гемолитических посттрансфузионных реакций замедленного

типа, в 9 случаях выявлены антитела системы Kidd (5 анти-Jk a, 4 анти-Jk b). Элиминация несовместимых эритроцитов в организме реципиента, содер-

жащего антитела системы Kidd, происходит быстро (Maynard и соавт. [55], Cutbush, Mollison [9], Howard и соавт. [33]).

Вреакции с монослоем моноцитов активность антител анти-Jk a и анти-Jk b усиливаласьвприсутствиикомплемента(Nanceисоавт.[63],Zupanskaисоавт.[112]).

В1 случае антитела анти-Jk a вызвали гемолиз и снижение уровня гемоглобина у реципиента Jk(a + ) после трансплантации костного мозга от сестры Jk(a −).

Вданном случае имела место реакция трансплантат против хозяина: антитела против эритроцитов реципиента вырабатывали пересаженные иммунокомпетентные клетки донора-сестры, которая, по-видимому, ранее была сенсибилизирована антигеном Jk a. Лечение циклоспорином и метотрексатом устранило выработку антител (Leo и соавт. [45]).

Антитела Kidd не вызывают клинически выраженной ГБН (Dorner и соавт. [13]). Описан всего один случай тяжелой ГБН, обусловленной антителами антиJk a и сопровождающейся ядерной желтухой (Matson и соавт. [54]). Причины отсутствия ГБН, даже при высоких титрах антител Kidd, не выяснены.

Помимо аллоиммунных, найдены аутоиммунные антитела Kidd (van Loghem, van der Hart [106], Patten и соавт. [73], Strikas и соавт. [99], Sosler и со-

авт. [98], Sander и соавт. [87], Gandy и соавт. [21]), которые в ряде случаев вызывали аутоиммунную гемолитическую анемию. Один из больных, у которого, помимо аутоиммунной гемолитической анемии, развилась идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, был фенотипирован сначала как Jk(a −b + ), однако позднее оказалось, что он относится к группе Jk(a +b + ), что было подтверждено исследованием членов его семьи (Gandy и соавт. [21]).

Patten и соавт. [73] описали больного аутоиммунной гемолитической анемией, развившейся вследствие лечения альдометом. Больной имел фенотип Jk(a + ), аутоантитела анти-Jk a присутствовали как в сыворотке его крови, так и в элюатах с эритроцитов. Прекращение приема лекарства привело к постепенному

638

исчезновению аутоантител, клинические проявления гемолитической анемии также постепенно исчезали.

Аналогичный случай, сопровождавшийся острым гемолизом, описан у женщины Jk(a +b + ), принимавшей хлорпропамид с целью лечения сахарного диабета (Sosler и соавт. [98]). В сыворотке ее крови имелись антитела анти-Jk a, которые реагировали с эритроцитами Jk(a +b + ) в присутствии хлорпропамида или его аналогов. Гемолиз прекратился после отмены хлорпропамида. Не исключено, что субстанция Kidd, являясь транспортером азотистых шлаков, может иметь сродство к хлопропамиду, структура которого напоминает мочевину.

Аутоантитела анти-Jk a находили у здоровых лиц (Holmes и соавт. [32], Issitt и соавт. [40]). Четыре образца таких антител реагировали с эритроцитами в присутствии парабенов (бутилового, этилового, метилового и пропилового эфиров р-гидроксилбензоата) и других ароматических соединений (Judd и соавт. [41], Halima и соавт. [25]).

Judd и соавт. [41] высказали предположение, что парабены способны вызвать обратимые структурные изменения антигена Jk a, инициирующие образование аутоантител. Бензойные кольца парабенов взаимодействуют с аминокислотами гликопротеина Jk, при этом вовлеченными оказываются участки, формирующие эпитопы Jk a.

Описан больной Jk(a −b + ), перенесший нефрэктомию, с наличием хронической инфекции, вызванной протеем. У него имелся гемолиз, сыворотка содержала аутоантитела анти-Jk b. Эритроциты Jk(b −), инкубированные с Proteus mirabilis, приоб- реталиспособностьреагироватьсантителамианти-Jk b (McGinnisисоавт.[57]).

В последние годы получены моноклональные антитела анти-Jk a и анти-Jk b классаIgMиммортализациейиммунныхлимфоцитовсвирусомЭпштейна–Барр или гибридизацией их с клетками мышиной миеломы (Lecointre-Coatmelec и соавт. [44], Thompson и соавт. [101]). Полученные таким образом гетерогибридомы продуцировали агглютинирующие антитела анти-Jk a и анти-Jk.

Фенотип Jk(a −b −) и антиген Jk3

Нулевой фенотип Jk(a −b −), описанный в 1959 г. Pinkerton и соавт. [77],

был обнаружен у жительницы Филиппин испано-китайского происхождения, имевшей 2 детей. После гемотрансфузии у нее развилась желтуха. Сыворотка ее крови реагировала со всеми образцами эритроцитов, кроме собственных Jk(a −b −). Адсорбция сыворотки эритроцитами Jk(a −b + ) полностью устраняла активность антител, а адсорбция эритроцитами Jk(a +b −) – анти- Jk b-активность не полностью. Элюаты реагировали с эритроцитами Jk(a +b −) и Jk(a −b + ). Анализ результатов исследования позволил сделать вывод, что сыворотка женщины содержала антитела анти-Jk b и ранее неизвестные несепарируемые антитела анти-Jk ab, или анти-Jk3.

Фенотип Jk(a −b −) найден у жителей Полинезии (Irshaid и соавт. [36], Yokoyama и соавт. [111], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43],

639

Heaton, McLoughlin [28], Henry, Woodfield [29], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Филиппин и Индонезии (Tills и соавт. [102], Marshall и соавт. [52], Pierse и соавт. [74]), китайцев (Lucien и соавт. [48], Day и соавт. [11]), японцев (Okubo и со-

авт. [67]), индусов (Tills и соавт. [102], Smart и соавт. [97]), бразильских индейцев (Tills и соавт. [102], Silber и соавт. [94]), американских негров (Oliver и соавт. [68]), жителей Туниса (Lucien и соавт. [47]), лиц белой расы, включая фин-

нов (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Sareneva и соавт. [91]),

французов (Habibi и соавт. [24]), швейцарцев и англичан (Irshaid и соавт. [35]). Многие лица Jk(a −b −) были обнаружены в связи с наличием у них анти-

тел анти-Jk3 (Yokoyama и соавт. [111], Arcara и соавт. [4], Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [35], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [73], Day и соавт. [11], Sareneva и соавт. [91]).

Чаще всего фенотип Jk(a −b −) выявляли у жителей Полинезии. Из 173 000 полинезийских доноров 47 (0,27 %) имели фенотип Jk: −1, −2, −3 (Henry, Woodfield [29]). Чаще всего указанный фенотип встречался среди племен Ниуэа и Тонга (1,4 и 1,2 % соответственно). Для поиска лиц Jk: −1, −2, −3 в других этнических группах использовали скрининговый тест на лизис эритроцитов в растворе мочевины и подтверждающее серологическое исследование. Среди 638 460 японских доноров г. Осака 14 имели фенотип Jk: −1, −2, −3, при этом 12 (0,002 %) относились к рецессивному типу (Okubo и соавт. [67]). Скрининговые исследования среди 13 817 жителей провинции Наталь в ЮАР выявили одного индивида Jk: −1, −2, −3 индийского происхождения (Smart и соавт. [97]). Среди 52 908 англичан и 120 тыс. жителей Новой Зеландии, преимущественно европейского происхождения, фенотип Jk: −1, −2, −3 не был найден (Heaton, McLoughlin [28], McDougall и соавт. [56]). Данная редкая группа была обнару-

жена у 24 (0,03 %) из 79 349 финнов (Sareneva и соавт. [91]).

Необычное наследование генов Jk a и Jk b, свидетельствующее о существовании молчащего аллеля Jk, наблюдали в семье американцев, в которой был найден фенотип Lunull (Crawford и соавт. [8]), а также в афроамериканской семье

(Behzad и соавт. [5]).

Установлено, что к возникновению фенотипа Jk: −1, −2, −3 может приводить гомозиготность по 5 различным мутациям (табл. 11.3):

––у жителей Полинезии идентифицирована мутация G → A в инвариантном 3ʹ-акцепторном участке сплайсинга в интроне 5 аллеля Jk a. Последняя приводила к утрате экзона 6 в иРНК-транскриптах (Lucien и соавт. [48], Irshaid и соавт. [36]). Из 46 жителей Полинезии 8 были гетерозиготными по данной мутации. Аналогичная мутация выявлена также у китайцев, австралийцев, американцев и европейцев, имевших фе-

нотип Jk(a −b −) (Sidoux-Walter и соавт. [92]);

––точковая мутация найдена у финнов: перемещение T 871 C в аллеле Jk b приводило к аминокислотной замене Ser 291 Pro (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]);

640