Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

256.Wallace J, Izatt M.M. The Cl a (Caldwell) antigen: a new and rare human blood group antigen related to the MNSs system // Nature. – 1963. – V. 200. – P. 689–690.

257.Walsh R., Montgomery C.M.Anew human isoagglutinin subdividing the MN blood groups

//Nature. – 1947. – V. 160. – P. 504–506.

258.Webb A.J., Giles G.M. Three antibodies of the MNSs system and their association with the Miltenberger complex of antigens. II. Raddon and Lane Sera //Vox Sang. – 1977. –V. 32. – P. 274–276.

259.White W.L., Miller G.E., Kaehny W.D. Formaldehyde in the pathogenesis of hemodialysisrelated anti-N antibodies // Transfusion. – 1977. – V. 17. – P. 443–447.

260.Wiener A.S., Rosenfield R.E. M c, a blood factor common to the antigenic properties of M and He // J. Immunol. – 1961. – V. 87. – P. 376–378.

261.Wiener A.S., Unger L., Cohen L. Distribution and heredity of blood factor U // Science. – 1954. – V. 119. – P. 734–735.

262.WienerA.S.,UngerL.,GordonL.B.Fatalhemolytictransfusionreactioncausedbysensitizationto anewbloodfactorU//J.Am.Med.Assoc.–1953.–V.153.–P.1444–1446.

263.WienerA.S., Vaisberg M. Heredity of the agglutinogens M and N of Landsteiner and Levine

//J. Immunol. – 1931. – V. 20. – P. 371–388.

264.WinterN.M.etal.AsecondexampleofbloodgroupantigenM g intheAmericanpopulation// Vox Sang. – 1966. – V. 11. – P. 209–212.

265.Wright J. et al.An unusual antibody related to the MN blood group system //Transfusion. – 1983. – V. 23. – P. 120–123.

496

Глава 7.

Система Р, GLOB и коллекция 209

Продолжая иммунизировать животных эритроцитами человека с целью изучения антигенов MN, Landsteiner и Levine [90] получили сыворотку, характер реагирования которой не мог быть объяснен наличием в эритроцитах уже известных авторам антигенов А, В, M и N. Антитела открывали новый антиген, получивший обозначение Р, и позволяли разделить людей на Р + и Р −. Вскоре были найдены антитела анти-Р аллогенного происхождения. Таким образом была открыта еще одна антигенная система эритроцитов – Р.

Следующий шаг в изучении антигенов системы Р был сделан в 1955 г. Sanger [142], которая установила, что эритроциты редкого фенотипа Tj(a −) являются P-отрицательными. Это находка побудила исследователей обозначить фенотип Р + как Р1, P– как Р2,а Tj(a −) – как р. В 1959 г. Matson и соавт. [108] обнаружили еще один редкий фенотип – P k (CD77). Эритроциты P k, так же как и Tj(a −), не содержали антигена Р. Эритроциты P k могут иметь фенотип Р1 и Р2.

Еще один Р-ассоциированный антиген [LKE (Luke)], был открыт в 1965 г. Tippett и соавт. [157, 159]. Антиген Luke отсутствовал на эритроцитах р.

В настоящее время антиген Р обозначают как Р1.

497

Первые исследования биохимической природы указанных антигенов провели Morgan и Watkins [116], выделившие Р1-активный гликопротеин из жидкости эхинококка.

Детерминанта Р1 представляет собой трисахарид (Cory и соавт. [33]), относящийся к гликосфинголипидам глобозидам. Изучение структуры указанных субстанций, а также генов, кодирующих соответствующие гликозилтрансферазы, позволило установить, что антигены, имеющие фенотипическую связь, не могут быть причислены к одной групповой системе.

Следуетотметить,чтообозначенияуказанныхантигеновнеоднократноменялись. Так, рабочая группа ISBT по терминологии эритроцитарных антигенов присвоила номер003системеР,однаковпоследнююбылвключентолькоантигенР1(003001). Остальные антигены (P, P k, LKE) были отнесены к глобозидной коллекции 209 (GLOB): антиген P обозначен GLOB1, P k – GLOB2, LKE – GLOB3. Последующие изменения произошли в 2002 г., когда был картирован ген B3GALT3, ответственныйзасинтезантигенаР,нахромосоме3вположении3q26.1(Hellbergисоавт.[59]). Таким образом, антиген Р получил статус системы, названной «Глобозиды», за ним сохранено обозначение GLOB1. Антигены P k и LKE пока оставлены в составе коллекции 209. Полагают, что каждый из них может представлять самостоятельную эритроцитарнуюгрупповуюсистему(Reid,Lomas-Francis[136]).

Фенотипы, образуемые антигенами системы Р, системы GLOB и коллекции 209, представлены в табл. 7.1. Обозначение Р1 используют для клеток Р1 + Р +, обозначение Р2 – для эритроцитов Р1 −Р +; символы P1 k и P2 k – для обозначения групп Р1 + Р −P k + и Р1 −Р + P k + соответственно; нулевой фенотип (Р1 −Р −P k −) обозначают буквой р. Соответствующие гены получили обозначения Р 1 + и Р 1 − (контролируют синтез параглобозида), Р  + и Р  − (глобозидные гены); P k + и P k − (гены лактозилцерамида).

Серология Антиген Р1 и антитела анти-Р1

Около 80 % европеоидов имеют фенотип Р1. У негроидов Африки и индейцев Южной Америки этот фенотип встречается чаще (более 90 %). Частота группы Р1 среди монголоидов составляет 30 % (Mourant и соавт. [120]).

У жителей Скандинавских стран частота фенотипа Р1 составила 78,85 %;

Р2  − 21,15 % (Henningsen [61, 62]). Частота генотипов составила: Р1 +/Р1 + − 0,2917; Р1 +/Р1 − − 0,4968; Р1 −/Р1 − − 0,2115.

В начальный период изучения системы Р возникло недоумение: почему вопреки закону Менделя у родителей Р1 × Р1 встречались дети Р2, а у родителей Р1 × Р2 частота детей Р2 была выше ожидаемой? Позднее эти расхождения были объяснены существованием слабых вариантов антигена Р1.

Более 66 % гомозигот (Р1 +/Р1 + ) имеют хорошо выраженный антиген Р1 (Henningsen [60]). Эритроциты 34 % гомозигот и все без исключения гетерозиготы (Р1 +/Р1 −) содержат слабый вариант этого антигена (Fisher [44]).

498

Экспрессию антигена Р1 способен угнетать редкий доминантный аллель In(Lu) (Crawford и соавт. [36], Shaw и соавт. [146]). Он независим от гена Р1 и

вравной мере ингибирует продукцию как антигена Р1, так и антигена Р2. Это проявляется в том, что на эритроцитах Lu(a −b −) антиген Р1 слабо выражен

(Contreras, Tippett [31]).

Антиген Р1 выражен слабее у новорожденных, чем у взрослых, поэтому у

детей чаще выявляют фенотип Р2,в то время как их действительный фенотип Р1. К моменту рождения экспрессия антигена Р1 низкая, однако этот антиген хорошо выражен на клетках плода на 12-й неделе внутриутробного развития. Затем происходит снижение экспрессии Р1. Так, среди 3-месячных плодов антиген Р1 выявляли чаще, чем у 7-месячных (Ikin и соавт. [65]). Окончательное формирование антигена Р1 происходит к 7 годам (Heiken [58], Henningsen [61]).

Методом проточной цитофлюориметрии показано присутствие антигена Р1 на лимфоцитах, гранулоцитах и моноцитах (Dunstan [39]).

Гельминты (ленточные глисты и сосальщики) содержат парциальный антиген Р1. Жидкость из цист печеночного эхинококка овец ингибировала активность анти-Р1-антител (Cameron и соавт. [23]).

Улиц Р2,больных эхинококкозом и описторхозом, часто присутствуют высокоавидные анти-Р1-антитела (Ben-Ismail и соавт. [13], Bevan и соавт. [14], Cameron и соавт. [23], Petir и соавт. [130]).

Субстанция Р1 найдена в нематодах – земляных червях (Lumbricus terrestis) и аскаридах (Ascaris suum). Р1-подобный антиген обнаружен в эритроцитах, плазме и экскрементах голубей и горлиц (Francois-Gerard и соавт. [47, 48], Radermecker и соавт. [134]).

Антитела анти-Р1 чаще обнаруживали у любителей голубей (62 % от всех носителей антител), чем у лиц, не имевших контакта с этими птицами (6 %) (Radermecker и соавт. [134]). Примерно 30 % носителей антител приходилось на больных гельминтозами и лиц, имевших антитела неизвестной этиологии.

Экстракты из яиц гельминтов и жидкость эхинококковых кист успешно использовали для иммунизации животных с целью получения анти-Р1-антител, они содержат трисахарид Gala1 → 4Galβ1 → 4GlcNAc, обладающий Р1-

специфичностью (Francois-Gerard и соавт. [48], Khoo и соавт. [81]).

Аллоиммунные анти-Р1-антитела встречаются нечасто. Они, как правило, имеют невысокую активность (Chandeysson и соавт. [27], Cheng [28], Cox и соавт. [35], Wiener и Unger [172]), проявляют себя как холодовые агглютинины и

вподавляющем большинстве случаев не имеют существенного клинического значения. Посттрансфузионные осложнения, обусловленные ими, бывают редко. Опубликованы 2 случая гемолитических реакций (1 с летальным исходом), вызванных анти-Р1-антителами, агглютинировашими эритроциты in vitro при

37  оС (Arndt и соавт. [9], Moureau [121]).

Сообщалось о нескольких случаях замедленных гемолитических посттрансфузионных реакций, обусловленных антителами анти-Р1, которые не были

499

выявлены при проведении пробы на индивидуальную совместимость. В одном случае антитела исчезли через 4 мес. после гемотрансфузии (Chandeysson и со-

авт. [27], DiNapoli и соавт. [38]).

Проба с радиоактивной меткой показала, что 50 % эритроцитов Р1, введенных реципиентам, имеющим активные при 37  оС анти-Р1-антитела, разрушались в течение первых суток. Элиминация оставшихся в кровотоке меченых эритроцитов происходила медленно (Mollison и соавт. [115]). В пробе с монослоем моноцитов антитела анти-Р1, активные при 37  оС, разрушали 22 % эритроцитов Р1 при норме 3 % (Norman и соавт. [127]).

Антитела анти-Р1 находили у лиц с нулевым фенотипом р в качестве фракции, отделяемой с помощью адсорбции эритроцитами Р2 (Race, Sanger [133]). Анти-Р1-антитела ни разу не описаны у лиц P2 k (Norman и соавт. [127]).

Как уже отмечалось выше, первый образец антител анти-Р1 был получен Ландштейнером и Левиным [90] иммунизацией кроликов эритроцитами человека. В дальнейшем такие же антитела естественного происхождения были выявлены в сыворотках кроликов и других животных.

Реагенты анти-Р1 получали иммунизацией коз эритроцитами человека Р2, обработанными таннином или жидкостью из кист эхинококка (Levine и соавт. [96]).

В качестве иммуногена для получения анти-Р1-антител использовали экстрак-

ты из бацилл Shigella shigae (Watkins, Morgan [168]) и земляных червей (Prokop, Schlesinger [131]), а также яичный белок горлиц (Francois-Gerard и соавт. [47]).

Моноклональные антитела анти-Р1 получены Bailly и соавт. [11] в результате иммунизации мышей яичным белком горлиц.

Brodin и соавт. [18] получили анти-Р1 МКА иммунизацией мышей синтетическим гликопротеином, содержащим трисахарид Galα1 → 4Galβ1 → 4GlcNAc.

Специфические МКА получены при иммунизации животных эритроцитами Р1 (Bouhours и соавт. [17]).

Активность МКА анти-Р1 ингибировалась трисахаридом, а также дисахари-

дом Galα1 → 4Gal (Bailly и соавт. [11], Rouger и соавт. [139]). МКА Анти-Р1

реагировали одинаково интенсивно как с Р1-специфическим трисахаридом Galα1 → 4Galβ1 → 4GlcNAc, так и с P k-специфическим трисахаридом Galα1 → 4Galβ1 → 4Glc (Brodin и соавт. [18]).

Сравнительное изучение МКА анти-Р1 проведено Bailly и соавт. [11], Beck [12], Chester и соавт. [29] на 3 рабочих совещаниях. Один из образцов МКА имел специфичность анти-Р1P k. Эти антитела, полученные иммунизацией мышей гликопротеином, содержавшим P k-трисахарид, агглютинировали эритроциты Р1, P1 k и P2 k, но не реагировали с эритроцитами Р2 и р (Brodin и соавт. [18]).

Issitt и соавт. [69] описали антитела анти-IP1, которые в серологических реакциях вели себя как анти-Р1 с той лишь разницей, что не реагировали с эритроцитами новорожденных Р1.

Booth [16], Ramos и соавт. [135] нашли двухфазные гемолизины со специфичностью анти-I ТP1.

500