Материал: Болезни, связанные с нарушением фолдинга белка

.3 Новые подходы к лечению болезни

Сегодня все усилия ученых направлены на поиски лекарственных средств, которые воздействовали бы на активность молекул (участников патологического процесса) таким образом, чтобы не только смягчались симптомы болезни, но и останавливались дегенеративные процессы, ответственные за ее прогрессирование. Уже получены два крайне интересных результата. Так, опыты на животных показали, что повышение концентрации шаперонов в клетках черной субстанции приводит к блокированию нейродегенеративного действия мутантного альфа-синуклеина. А в ходе экспериментов с использованием дрозофилы как модельной системы установлено, что вещества, повышающие активность шаперонов, продлевают жизнь нейронов. Обнаружено также, что при повышении содержания немутантного паркина в клетках снижается действие неправильно упакованных белков. Возможно, со временем удастся разработать препараты, сходные с шаперонами, которые воздействовали бы на аномальные процессы в нейронах и предотвращали их гибель, или с помощью генной терапии запускать синтез нужных шаперонов.  Параллельно развивается и другое направление, основанное на введении в головной мозг больных нейротропных факторов, способствующих росту и дифференцировке нейронов. Они не только облегчают состояние больного, но и защищают нейроны от вредных воздействий и даже восстанавливают уже поврежденные клетки.

Так, опыты, проведенные на животных, показали, что семейство белковых факторов под названием GDNF (от англ. glial cell line-derived neurotrophic factor - нейротропный фактор, происходящий из линии глиальных клеток), повышает устойчивость к повреждениям дофаминергических нейронов и существенно смягчает симптомы болезни. Стив Гилл (Steve Gill) из госпиталя Френхей в Бристоле отважился на смелый эксперимент: он инъецировал GDNF больным паркинсонизмом. Для этого был введен катетер в левое и правое полосатое тело, куда в основном поступает дофамин, секретируемый нейронами черной субстанции. GDNF инфузировали с помощью насоса, имплантированного в брюшную полость. Количества GDNF в емкости насоса хватало на месяц, новую порцию препарата вводили с помощью шприца.  Предварительные результаты испытаний, проведенных на небольшом числе пациентов, указали на смягчение симптомов, а позитронно-эмиссионное сканирование подтвердило частичное восстановление поглощения дофамина в полосатом теле и черной субстанции. Однако последующие более масштабные испытания оказались не столь обнадеживающими. И все же в медицинской практике нередки случаи, когда первые попытки применения новых методов терпели неудачу. Так, препарат левопода поначалу не давал никакого положительного эффекта, а сегодня является одним из основных лекарственных средств, используемых для лечения паркинсонизма.  Не стоят на месте и исследования в области генной терапии. Джеффри Кордоувер (Jeffrey H. Kordower) из Чикагского медицинского пресвитерианского центра св. Луки в Раше и Патрик Эбишер (Patrick Aebischer) из Института неврологии в Федеральном технологическом институте в Швейцарии сконструировали вирус, несущий ген фактора GDNF, и ввели его в дофаминпродуцирующие клетки полосатого тела четырех обезьян, больных паркинсонизмом. Результаты превзошли все ожидания: двигательные расстройства у животных почти исчезли, никак на них не подействовали инъекции МРТР, вещества, токсичного для дофаминергических нейронов черной субстанции. Введенный ген функционировал в организме и «снабжал» его белком в течение шести месяцев, после чего эксперимент был остановлен. Воодушевленные такими результатами, ученые из компании Ceregene в Сан-Диего использовали аналогичный подход для доставки в организм другого белка из семейства GDNF-нейртурина. Испытания находятся пока на доклинической стадии, однако ученые надеются испытать новый белок и на человеке.  Крис Банкиевич (Krys Bankiewicz) в сотрудничестве с компанией Avigen (Сан-Франциско) показал в опытах на животных, что введение в область полосатого тела гена, кодирующего фермент под названием декарбоксилаза ароматических аминокислот, стимулирует выработку дофамина. У крыс и обезьян при этом смягчаются симптомы заболевания. Вскоре предполагается проведение соответствующих клинических испытаний на человеке.  Майкл Каплит (Michael Kaplitt) из Корнеллского университета пытается использовать генную терапию в других целях - для «отключения» тех областей головного мозга, которые проявляют излишнюю активность при существенном уменьшении количества дофамина, высвобождаемого черной субстанцией. В число таких областей входит гипоталамическое ядро базального ганглия. (В отсутствие дофамина нейроны синтезируют глутамат, один из возбудительных нейромедиаторов, что приводит к гиперстимуляции его мишеней и к двигательным расстройствам.) Каплит планирует провести испытания на человеке, используя вирусный вектор для адресной доставки гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты. Этот фермент играет ключевую роль в синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибиторного нейромедиатора. Есть надежда, что ГАМК предотвратит гиперактивацию клеток, отвечающую за чрезмерную двигательную активность. Для доставки вектора используется трубка толщиной с человеческий волос, вводимая в мозг через крошечное отверстие в теменной области черепа. Вирус, оказавшись в мозге, снабжает копиями гена нейроны гипоталамического ядра. Кодируемый этим геном белок не только «усмиряет» слишком активные нейроны, расположенные в данной области, но, возможно, проникает и в другие места, которые тоже ведут себя неспокойно.  Пожалуй, наиболее жаркая дискуссия развернулась вокруг возможности замены погибших клеток новыми путем трансплантации. При этом предполагалось использовать эмбриональные стволовые клетки и стволовые клетки взрослого организма, запрограммированные на превращение в дофаминпродуцирующие нейроны. Источником эмбриональных стволовых клеток должны служить эмбрионы, полученные в пробирке путем искусственного оплодотворения, - сегодня такой подход вызывает резкое неприятие в силу его неэтичности. Использование стволовых клеток взрослого организма считается более приемлемым, однако с ними трудно работать.  Несмотря на значительные успехи в идентификации молекулярных процессов, побуждающих недифференцированные клетки синтезировать дофамин, неизвестно, даст ли трансплантация должный эффект. До сих пор все клинические испытания с привлечением тщательно разработанных методик проводились с использованием материала, взятого от плода. При том что сотни тысяч трансплантированных дофаминпродуцирующих клеток успешно приживались, положительные функциональные изменения были в лучшем случае умеренными и к тому же нестабильными, а кроме того, наблюдались серьезные побочные эффекты, в частности дискинезия (непроизвольные, нерегулярные движения, от кратковременных до медленных вращательных). О полноценных испытаниях на человеке можно будет говорить только тогда, когда станут ясны причины недостаточной эффективности трансплантации и устранены побочные эффекты.  Тем временем продолжаются работы по усовершенствованию методов лечения, отличных от стимуляции глубинных структур мозга, а именно - подведение импульсов электрического тока. Несколько месяцев назад Стефан Пальфи (Ste'phan Palfi) из госпиталя Фредерика Жолио при центре CEA в Орси сообщил, что мягкая стимуляция поверхности головного мозга облегчает состояние павианов с симптомами болезни Паркинсона. Сейчас во Франции и других странах идет подготовка к клиническим испытаниям этого метода.

Заключение

Новые исследования метаболизма белков обещают возможность применения действительно революционных методов лечения болезней человека, связанных с нарушением метаболизма белков в результате синтеза аномальных белков с измененными функциями и накоплением белковых отходов в клетке. Примеры таких аномальных белков - длинные вязкие амилоидные волокна, найденные в клетках мозга, страдающих болезнью Альцхеймера.

Несмотря на то, что многое в этиологии и патогенезе болезни Паркинсона остается неясным, успехи, достигнутые за последние годы в изучении этой патологии на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях, вселяют большие надежды. В сочетании с традиционными методами лечения новые подходы, несомненно, облегчат состояние многих больных и предотвратят прогрессирование мучительного недуга.  В нормальных клетках правильную пространственную укладку белковых молекул обеспечивают сложные комплексы - «шапероны». Когда белки упаковываются ненадлежащим образом или в результате каких-то воздействий утрачивают нормальную пространственную конфигурацию, шапероны исправляют ситуацию. Если шаперонная система не работает, то белок остается уложенным неправильно и протеасома («чистильщик» клетки) расщепляет его, прежде чем он успевает причинить какой-либо вред.

Существует большое количество веществ, которые могли бы служит для лечения заболевания, связанные с нарушением фолдинга белка или для правильного фолдинга белка в биоинженерных системах производства. Попытки разработать метод быстрого скрининга для выявления большого количества потенциально полезных молекул получают хорошее финансирование.

Список используемой литературы

1)Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003. 779 с. <http://www.biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part6-34.html>

2)Википедия. Свободная энциклопедия. https://ru.wikipedia.org/wiki/ Предшественник_бета - амилоида

3)Википедия. Свободная энциклопедия. <https://ru.wikipedia.org/wiki/Протеасома>

)Википедия. Свободная энциклопедия. https://ru.wikipedia.org/wiki/Убиквидин 5)Википедия. Свободная энциклопедия. <https://ru.wikipedia.org/wiki/ Черная>_субстанция

)Лосано А, Калиа С. Новые подходы к лечению болезни Паркинсона.// «В МИРЕ НАУКИ <http://www.sciam.ru/>», октябрь 2005 № 10

) Медпортал. <http://medportal.ru/mednovosti/news/2014/07/18/647preeclampsia/>

) Rus Docs <http://www.rusdocs.com/> Новости, интернет сервисы, описания программ, новинки железа. Биотехнологии. http://www.rusdocs.com/belkovaya-terapiya-i-nepravilnyj-folding-belka