Курс лекций: Биология в медицинском вузе

УАГ. УАА. УГА. бессмысленные триплеты.

Делеция или вставка одного или нескольких нуклеотидов ведут за собой утрату или вставку одной или нескольких аминокислот в полипептиде. эффекта может не быть. Если происходят делеция или вставка 1 нуклеотида (или другого числа нуклеотидов не кратного 3), наблюдается сдвиг рамки считывания, при этом нарушается структура полипептида.

Большинство изменений молекулярной структуры генов приводит к новым формам считывания генетической информации, которая реализуется в метаболических путях и биохимических реакциях, появляются новые свойства клеток и всего организма. В организме происходит большое количество мутаций. Они затрагивают интеллект, поведение, метаболические признаки и т.д. мутации, изменяющие видимые морфологические признаки - видимые (мутация альбинизма). Нормальный доминантный ген превращается в рецессивный, выработка меланина прекращается, фенотипически проявляется белой окраской волос и глаз. Есть группа биохимических мутаций, которые выявляются с помощью сложных биохимических способов. Например, у человека синтезируется ряд ферментов, осуществляющих превращение лактозы в галактозу. При отсутствии фермента-лактазы происходит брожение в толстом кишечнике, газообразование и др. могут быть детская и взрослая формы. При накоплении галактозы - галактоземия, которая может привести к умственной отсталости.

Мутации, нарушающие жизнь - летальные, полулетальные и сублетальные.

Летальные - гибель зиготы или развившегося организма на определенной стадии эмбриогенеза - выкидыши.

Полулетальные и сублетальные ослабляют жизнеспособность организма или отдельных клеток (например, брахидактилия - гомозиготы погибают).

Хромосомные мутации (хромосомные абберации) - структурные перестройки, затрагивающие одну или несколько хромосом. При всем многообразии структурных перестроек все они связаны с потерей либо с добавлением участка хромосомы. Частичные моносомии и трисомии (смотри 8 лекцию). На долю хромосомных мутаций приходится 7% хромосомных болезней. Клинически они сопровождаются множественными пороками развития и аномалиями.

Геномные мутации. Полиплоидия - увеличение числа хромосом, кратное диплоидному набору (клетки печени в норме). Анеуплоидия (гетероплоидия)- уменьшение или увеличение количества хромосом не кратное диплоидному. Гаплоидия - наличие гаплоидного набора хромосом в некоторых клетках (как правило, происходит гибель клеток).

Мутации могут быть полезными, вредными или не оказывать явного влияния - т.е. быть нейтральными. Обычные гены в популяции адаптивны, обладатели лучше приспосабливаются, а вновь возникающие мутации чаще всего уже встречались ранее и были утрачены, потому что не способствовали лучшему приспособлению к определенным условиям жизни. Мутантный ген может накапливаться, может быть полезным. И все же большинство мутаций - вредны.

ЛЕКЦИЯ №10

ЭЛЕМЕНТЫ АНТРОПОГЕНЕЗА

1. Человек как объект генетики

2. Частные разделы генетики человека

3. Методы генетики человека

Существует специальность - клиническая генетика (МГМА, ТМУ, КГМА).

Клиническая генетика - дисциплина, которая применяет законы классической генетики к проблемам клинической медицины, изучает этиологию и патогенез наследственных заболеваний, разрабатывает методы лечения наследственных заболеваний.

Классификация болезней по патогенетическому механизму.

1. болезни без поражения генетического материала - 1%

2. Болезни с поражением генетического материала.

1) поражение материала хромосом половых клеток

а) генетические

б) хромосомные

в) геномные

2) поражение материала ДНК соматических клеток

а) аутосомные процессы - мозаицизм

б) механизм старения

в) злокачественные образования.

Гетерозиготы по серповидно-клеточной анемии лучше выживают в районах с малярией.

Ежегодно рождается более 2 миллионов детей с тяжелыми наследственными заболеваниями, в РФ - 180 тысяч, более половины - врожденные пороки развития, 30 тысяч - хромосомные заболевания, 3,5 тысячи - генные заболевания.

Клиническая генетика часто имеет дело с наследственными заболеваниями, которые не поддаются лечению. Если удается, вредное действие гена ликвидируется.

После работ Гайтона (основатель евгеники) - «человечество биологически вырождается» - было решено, что улучшение уровня жизни, санитарно-гигиенических условий, медицина ускоряют вырождение человечества. Естественный отбор в популяции человека есть и он достаточно велик. Часто люди с наследственными заболеваниями не оставляют потомства. Если есть рецессивный ген и люди будут размножаться свободно, частота патологических генов доведется до определенного уровня, после которого увеличения вреда не происходит. Наследственные болезни, как правило, протекают очень тяжело, больные обходятся государству очень дорого: неработоспособные, дорогие лекарства, постоянный уход. В США на детей - Даунов тратится столько же денег, сколько на профилактику и борьбу с гриппом. Врожденные - любые болезни, которые проявляются сразу же после рождения и включают наследственные аномалии. Наследственные аномалии - болезни, поражающие генетический материал и передающиеся через половые клетки.

Существуют разные методы генетики человека.

1. Генеалогический метод.

Анализ многих заболеваний приводит к выводу об их наследовании в семье. Семейный характер заболеваний можно выявить при анализе родословных метод анализа или изучения передачи признака среди родственников больного в ряду поколений. Родословную составляют по отношению к одному определенному признаку, наследование которого необходимо проследить. При составлении родословных используют особые знаки. Каждое поколение занимает определенную строку и нумеруется слева. Все члены нумеруются арабскими цифрами по порядку рождения. В родословной должно быть 3-5 поколений. В зависимости от того, где располагается ген в аутосоме или половой хромосоме, проявляется ли заболевание при наличии одного такого гена, различают 4 вида наследования признака (механизма передачи)

- аутосомно-доминантное

- аутосомно-рецессивное

- доминантное, сцепленное с полом

- рецессивное, сцепленное с полом.

Наследственные заболевания поражают половины потомков, встречаются у женщин и мужчин одинаково - аутосомно-доминантный механизм наследования. К таким заболеваниям относятся - ахондроплазия( вид карликовости), аридия (отсутствие радужки), некоторые формы сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипертрофическая кардиомиопатия (различные патологии сердца из-за фрагильности 16 хромосомы) и другие заболевания.

Для проявления заболевания необходимо присутствие 2х аллельных генов, болеют лица обоего пола с примерно одинаковой частотой, гетерозиготы, гомозиготы по доминантному признаку - здоровы. При браке 2 гетерозигот четверть потомков больны - аутосомно-рецессивный механизм наследования заболевания. Дрепаноцитоз (форма церповидно-клеточной анемии) в некоторых районах Африки 1 из 100 человек болеет. Болезнь Тея - Сакса (дефицит фермента - гексаминедазы, двигательные нарушения, прогрессирующее слабоумие) в еврейских популяциях выходцев из Восточной Европы 1 на 3тысячи. Муковисцидоз ( нарушения респираторной системы, двигательной системы, нарушения ЖКТ) в европейских популяциях 1 на 2 тысячи новорожденных. Фенилкетанурия (отсутствие фенилаланин - гидроксилазы) в Европе 1 на 10 тысяч новорожденных. Остеопороз (потеря костной массы, часто у женщин в период менофазы). Глухота (чаще в странах с развитыми близкородственными браками - Средний Восток, Юго-Восточная Африка). Способствуют близкородственные и положительные ассортивные браки.

Некоторые наследственные заболевания обусловлены изменением половых хромосом, почти все известные болезни связаны с доминантными и рецессивными генами, сцепленными с Х-хромосомой. Известно 19 признаков, сцепленных с У-хромосомой ( коричневая эмаль зубов, гипертрихоз ушной раковины). Доминантных признаков сцепленных с полом - мало, в основном - рецессивные признаки. Гемофилия 1:10000 мальчиков, миопатия Дюшенна (прогрессирующая мышечная слабость) 1:5000 новорожденных мальчиков. Фрагильность Х-хромосомы 1:650 мальчиков (умственная отсталость). Рецессивный ген, расположенный в Х ­ хромосоме мужского организма всегда проявляется. Признаки х-сцепленного наследования от отца к сыну не передаются, т.к. сын не наследует Х - хромосому от отца. Все дочери больного отца также больны (при доминантном гене) или являются носительницами (при рецессивном). Здоровые мужчины никогда не передают болезнь. Степень риска для сыновей женщины ­ носительницы - 50%, половина дочерей - носительницы. Если Х - сцепленное доминантное - тоже больны. Больные гомозиготные женщины при х-сцепленном рецессивном - исключительно редко.

Сущность генеалогического метода.

-установление наследственной этиологии заболевания

- установление типа наследования

- установление локализации гена в хромосоме

- дифференциация болезней генетической этиологии с близкими к ним ненаследственми формами

- дифференциация наследственных заболеваний, несходных по гены наследования.

2. Близнецовый метод.

Рождение близнецов - довольно редкое явление. В европейских странах 1-1,2% всех родов - близнецы, в Восточной Европе РФ 1,5%, в Нигерии 4%, в Японии 0,7%

у европеоидов - 0,7%

у негроидов - 1,1%

у монголоидов - 0,2%

Эти различия касаются дизиготных близнецов. Зависит от возраста матери (чем старше, тем больше вероятность рождения близнецов), искусственное оплодотворение.

Монозиготные близнецы - редкое явление, не зависит от возраста, расы, географического положения и условий жизни. Имеют большое значение для анализа т.к. очень похожи. Близнецовый метод позволяет установить, в какой мере признак зависит от генов и в какой - от внешней среды (т.к. организм взаимодействует с окружающей средой). Используются понятия: конкордантность и дискордантность. Близнецовые методы часто используются для исследования туберкулеза, сахарного диабета, шизофрении, эпилепсии и других болезней и отклонений.

Существует большое количество неизлечимых болезней, медицина не все лечит, поэтому в некоторых случаях разумнее прервать беременность

Существуют методы пренатальной диагностики. Как правило, пренатальный диагноз ставится в медико-генетических учреждениях. В России 7 центров федерального значения, 10 областных центров, 85 пунктов медико-генетического консультирования.

Первая медицинская консультация появилась в 20х годах в Москве благодаря невропатологу Девиденко. Почти все медико-генетические консультации связаны с нервными болезными. Первая медико-генетическая консультация в США возникла при Мачиганском университете в 1941 году. В Воронеже подобная консультация появилась в 1960 году под руководством невропатологов.

Медико-генетические консультации обслуживают примерно 1.5 миллионов человек каждая. Врач- генетик затрачивает на прием одного больного около 1,5 - 2 часов, при повторном обращении 30-40 минут.

Существуют 3 вида пренатальной диагностики.

- прямые (исследование плода)

- непрямые (исследование матери)

- дополнительные (УЗИ).

Прямые исследования - ранний метод. Используется плодный материал, ставят диагноз до 20 дней. Используются амниоцентез, хондроцентез - взятие крови из пупочных сосудов плода, плацентобиопсия - исследование материала плаценты, хориобиопсия - взятие ворсинок в слизистой матки, определение питания на 8-10 недели беременности. Результат изучается в течение дня, изучается риск абортов и диагностических ошибок. Амниоцентез был предложен немецким гинекологом в 19 веке. На 16 - 17 неделях делается абдоминальный прокол и забирается 10 - 20 мл амниотической жидкости. Вреда не приносит, в околоплодной жидкости имеются 20% жизнеспособных клеток плода - клетки слущенного дыхательного эпителия. Вероятность ошибки 2-3% ( аномальный кариотип). При центрифугировании клетки осаждаются, затем используются различные биохимические методы. Определяется пол плода, проводят кариотипирование.

3. Биохимические методы.

В мире проводят более 700 исследований для клинических нужд, 300 для наследственных болезней. Болезни, которые имеют выявленные биохимические дефекты.

- болезни обмена аминокислот

- болезни обмена углеводов

- болезни обмена липидов

- болезни стероидного обмена

- болезни обмена пуриновых и пиримидиновых оснований и др.

Энзимопатии у 10000 ферментов.

Биохимические методы используются для определения генотипа носителей, установления генотипа родителей по данному признаку.

4. Молекулярно-генетические методы.

Изучение ДНК - ДНК-диагностика - безошибочное исследование.

Методы лечения наследственных заболеваний.

1. Недостаток образования конечного продукта реакции (инсулин при инсулин зависимом сахарном диабете) - заместительная терапия.

2. Накопление субстрата блокированной реакции или его предшественника (фенилпировиноградная кислота при фенилкетанурии) специальные диеты.

3. Изменение основного направления биохимической реакции и накопление продукта, который в норме имеется лишь в незначительном количестве (гликогоновая болезнь - болезнь Помпе).

4. Специфическая терапия - анаболики и другие гормональные средства (миоплексия - паралич мышц, нарушение обмена калия).

5. Хирургические методы. Устранение врожденных пороков сердца, лица шеи и т.д.

ЛЕКЦИЯ №15

ГОМЕОСТАЗ

1. Общие закономерности

2. Адаптации

3. Роль нервной, эндокринной и иммунной систем в поддержании гомеостаза