Кальций. Считается, что для всасывания кальция требуется превращение его солей в кислой среде желудка в растворимую форму.54-57 Кислая среда способствует высвобождению ионизированного кальция из нерастворимых солей.33 У крыс омепразол нарушает всасывание фосфата кальция, что приводит к снижению минеральной плотности кости (МПК).38 При снижении рН в ЖКТ путем добавления в пищу лактата всасывание кальция возвращалось к норме58 При нормальной секреции соляной кислоты нерастворимые соли кальция при приеме с пищей или отдельно всасываются в том же объеме, что и растворимые.55 У пациентов с ахлоргидрической пернициозной анемией, напротив, нерастворимые соли кальция почти не всасываются, тогда как растворимые всасываются нормально.56,59 Это говорит о том, что кислая среда желудка может играть важную роль во всасывании нерастворимых солей кальция. Подтверждением этому служит и тот факт, что гастрэктомия и пернициозная анемия повышают риск остеопении и патологических переломов.60-62 В 5 исследованиях изучалось прямое влияние ИПП на всасывание кальция;63-67 в 3 из них снижение сывороточной концентрации кальция считали подтверждением его нарушенного всасывания.63-65 Однако этот метод основан на косвенной оценке и неточен.68 Serfaty-Lacrosniere et al., использовав лаваж кишечника (более точный способ оценки всасывания кальция), показали, что у молодых здоровых лиц применение полной дозы омепразола не снижало всасывания кальция, содержащегося в молоке и сыре.67 Этот результат мог объясняться влиянием пищи (имело место нормальное всасывание карбоната кальция в отличие от больных пернициозной анемией),56 а также тем, что форма, в которой кальций содержится в молочных продуктах, всасывается лучше всего.57 O'Connell et al. с помощью радиоизотопного метода показали, что у женщин старше 65 лет омепразол существенно снижал всасывание карбоната кальция, принятого натощак.66 В целом полученные данные подтверждают роль кислой среды желудка во всасывании кальция в кишечнике. Для изучения клинической значимости этой роли в возможном повышении риска остеопорозных переломов при лечении ИПП необходимы дополнительные исследования. В частности, следует выяснить, нарушают ли ИПП всасывание карбоната кальция, поступающего с пищей, имеющей нейтральный или слабокислый рН.
Железо. Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Пищевая потребность в железе удовлетворяется в основном за счет негемного железа, преимущественно трехвалентного. Радиоизотопные исследования in vitro показали, что если у желудочного сока рН > 2,5, в растворимую форму переходит лишь мизерное количество железа.69 Кроме того, в исследованиях in vivo установлено, что всасывание железа напрямую зависело от способности желудочного сока высвобождать железо из пищи.69 Эпидемиологических исследований влияния кислотности желудочного сока на всасывание железа немного. В группе пациентов с синдромом Золлингера--Эллисона длительное лечение ИПП (в среднем 6 лет) не было связано со снижением запасов железа в организме и его дефицитом.70 С другой стороны, у больных с наследственным гемохроматозом Hutchinson et al. обнаружили существенное снижение всасывания негемного железа после короткого курса ИПП, а также существенное сокращение частоты флеботомий при длительном лечении ИПП.71 Что означают эти данные применительно к пациентам с нормальными секрецией кислоты и всасыванием железа при длительном лечении ИПП, неясно.
Магний. В последние годы появилось несколько сообщений о случаях гипомагниемии на фоне длительного лечения ИПП.72-76 Большинство из них выражалось в тяжелой, угрожающей жизни гипомагниемии, нередко со вторичной гипокальциемией, требовавших госпитализации. В этих случаях выраженная гипомагниемия нередко сохранялась, несмотря на прием высоких доз препаратов магния. Ни в одном случае не было признаков нарушения желудочно-кишечного всасывания и почечных потерь магния, которые можно было бы расценить как причины гипомагниемии. После отмены ИПП или замены их на Н2-блокаторы уровень магния в течение 1-2 нед. восстанавливался до нормы. У тех больных, у которых возобновляли лечение ИПП, гипомагниемия снова развивалась через несколько дней и исчезала после отмены препаратов. Это говорит о том, что именно ИПП были причиной гипомагниемии. Первые случаи были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект относится ко всему классу препаратов.
Патогенез гипомагниемии при лечении ИПП неясен. Всасывание магния происходит в основном за счет пассивного транспорта, зависящего от трансэпителиального потенциала и градиента ионизированного магния. Недавно был также описан активный транспорт магния с участием каналов TRPM6 и TRPM7.77 Известны семейные случаи гипомагниемии, связанные с гомозиготными мутациями TRPM6.78 Влияние ИПП на эти механизмы всасывания не изучено. Возможно, имеет место редкий тип идиосинкразии, однако не исключено, что ИПП вызывают субклиническую гипомагниемию или взаимодействуют с другими факторами риска. Для выявления механизмов, лежащих в основе связи между ИПП и гипомагниемией, необходимы дальнейшие исследования. Эти данные позволят выявить группу риска до начала лечения ИПП. Врачи должны знать о риске гипомагниемии и в случае ее развития у пациента без признаков потерь магния почками и нарушений всасывания решать вопрос об отмене ИПП.
Новообразования. Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки.79-84 У трансгенных мышей с мутантной формой АРС (APCMin-/+) индуцированная омепразолом гипергастринемия приводит к существенному повышению (на 29 %) скорости пролиферации клеток аденомы и выраженному (на 23 %) сокращению продолжительности жизни.85
В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn et al. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина.86 Позднее в популяционных исследованиях в Великобритании, Нидерландах и Швеции, в которых изучалось влияние длительного применения ИПП (более 5 лет в Великобритании и Швеции и более 1 года в Нидерландах) на риск колоректального рака, повышенного риска не обнаружено.87-89 Однако в исследовании, проведенном в Великобритании, связь повышенного риска с длительным лечением высокими дозами ИПП не была статистически значимой. Отсутствие выявленной связи может быть обусловлено влиянием типа и степени гипергастринемии. При лечении ИПП обычно увеличивается выработка биологически активного амида гастрина, воздействие которого на колоректальный эпителий может быть относительно слабым, особенно если уровень гастрина повышен умеренно.
Эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между длительным лечением ИПП и риском рака поджелудочной железы, не проводилось, а данные о связи ИПП и рака желудка весьма ограничены. В ранних работах показано, что у пациентов с гастритом, характеризующимся преобладанием поражения тела желудка и инфекцией Н. pylori, ИПП могут способствовать развитию атрофического гастрита и повышать риск рака желудка. Однако единственное проспективное когортное исследование длительного применения ИПП не обнаружило повышенного риска.90 Следует заметить, что исследование включало только 230 пациентов, и хотя период наблюдения достигал 11 лет, в совокупности он составил немногим более 2000 человеко-лет, что недостаточно для оценки риска рака желудка, учитывая его низкую частоту у исследуемой группы больных. Кроме того, длительное применение ИПП может способствовать развитию гиперплазии энтерохромаффиноподобных клеток, гиперпластических полипов и полипов из желез дна желудка. Клиническая значимость этих связей неясна, т. к. частота и естественное течение указанных новообразований изучены плохо. Тем не менее специалисты сходятся в мнении, что эти образования редко переходят в злокачественные. В некоторых обсервационных исследованиях обнаружена связь между длительным применением ИПП и аденокарциномой пищевода,91,92 однако для четких выводов данных недостаточно. Возможно, необходимая информация будет получена в текущем крупном рандомизированном контролируемом исследовании AspECT по профилактическому применению аспирина и эзомепразола.
Микросомные ферменты печени. Метаболизм разных ИПП ферментами цитохрома Р450 имеет свои особенности. Наименьшего участия цитохрома Р450 требует метаболизм рабепразола.1,2,16 Однако его метаболит тиоэфир сильно ингибирует цитохром Р450,93 что может иметь клиническое значение.
Эзомепразол и омепразол могут замедлять выведение препаратов, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 2С19, таких как диазепам, фенитоин и варфарин.1,2 Декслансопразол и лансопразол, напротив, могут ускорять элиминацию препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента Р450 1А2, в частности теофиллина. Такие взаимодействия могут иметь нежелательные клинические последствия. Кроме того, полиморфизм ферментов цитохрома Р450 (особенно, 2С19) может увеличивать Т1/2 и продлевать действие препарата. Замедленный метаболизм ИПП чаще встречается у жителей Азии.1,2 Генетические различия могут повышать эффективность ИПП в подавлении секреции соляной кислоты, но при этом и увеличивать риск побочных эффектов.
Взаимодействие ИПП и клопидогрела. Антиагрегантный эффект клопидогрела у разных пациентов различается. Активность препарата зависит от метаболизма с участием цитохрома Р450 с образованием активного метаболита. Генетический полиморфизм ферментов, при котором метаболизм клопидогрела менее эффективен, связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у больных, перенесших инфаркт миокарда.94 Недавние эксперименты ex vivo показали, что ИПП могут существенно снижать антиагрегантный эффект клопидогрела.95
Обсервационные исследования и анализ результатов клинических исследований дали противоречивые результаты в отношении того, имеет ли взаимодействие ИПП и клопидогрела клиническое значение, а также можно ли его избежать при применении ИПП, которые менее активно взаимодействуют с цитохромом Р450.96-98 Первые данные стали основанием к тому, что в конце 2009 г. FDA распространило сообщение о небезопасности совместного применения ИПП и клопидогрела как при одновременном введении доз, так и в разное время суток; сообщалось также о недостаточности данных об относительной безопасности совместного применения клопидогрела и пантопразола. Однако первые данные были получены в исследовании COGENT, единственном рандомизированном контролируемом исследовании, специально разработанном для оценки эффективности и безопасности совместного применения омепразола и клопидогрела в сравнении с одним клопидогрелом. Хотя исследование было завершено досрочно, в нем участвовало 3627 пациентов (из 5000 запланированных), средний период наблюдения составил 133 дня, зарегистрировано 136 сердечно-сосудистых исходов (на фоне омепразола -- 69, плацебо -- 67; р > 0,05) и 105 желудочно-кишечных (омепразол -- 38, плацебо -- 67; р=0,007). Эти данные говорят о том, что при применении омепразола и клопидогрела риск желудочно-кишечных осложнений ниже, чем при использовании клопидогрела и плацебо, а риск сердечно-сосудистых осложнений такой же. Недавно проведенное популяционное исследование с использованием базы данных Medicare штата Теннеси не выявило повышенного риска нежелательных явлений у пациентов, получавших ИПП (в основном, пантопразол) и клопидогрел, по сравнению с теми, кто принимал только клопидогрел.99 В целом данные о клинически значимых взаимодействиях ИПП и клопидогрела крайне противоречивы и требуют дополнительных исследований.
Риск инфекций. Кислая среда желудочного сока препятствует бактериальной колонизации верхних отделов ЖКТ и влияет на состав микрофлоры кишечника. Поэтому обусловленная ИПП гипохлоргидрия может способствовать развитию кишечных инфекций, а также (при пищеводном рефлюксе) инфекций дыхательных путей. Кроме того, ИПП могут влиять на функцию нейтрофилов и повышать риск бактериальных инфекций, хотя этот эффект наблюдался только in vitro и клинического значения может не иметь.100 При лечении ИПП описаны случаи таких инфекций, как внебольничная и больничная пневмония, колит, вызванный Clostridium difficile, и бактериальный гастроэнтерит.
Пневмония. Риск внебольничной пневмонии при лечении ИПП изучался в нескольких исследованиях. Laheij et al. провели исследование «случай-контроль» с использованием вложенной выборки из нидерландской базы данных по первичной медицинской помощи и выяснили, что у лиц, принимающих ИПП, риск внебольничной пневмонии на 80-90 % выше, чем у получавших ИПП ранее.101 В датском исследовании обнаружено, что у принимающих ИПП риск госпитализации по поводу внебольничной пневмонии повышен на 50 %.102 Однако оба исследования показали обратную зависимость между величиной выявленной связи и длительностью приема ИПП, при этом самая слабая связь наблюдалась у пациентов, принимающих ИПП в течение длительного времени. С другой стороны, проведенное наблюдение в Великобритании с использованием базы данных исследований в общей практике (GPRD) не выявило значимого повышения риска внебольничной пневмонии на фоне лечения ИПП.103 Важно, что в отличие от других работ в этом исследовании были учтены сопутствующие факторы, которые могли повлиять на риск пневмонии. Кроме того, оно пролило свет на обратную зависимость между длительностью терапии и риском пневмонии, показав значимое повышение риска внебольничной пневмонии в первые 48 ч приема ИПП. Сходное повышение риска отмечено и при применении Н2-блокаторов. Поскольку гипосекреторный эффект ИПП сильнее, чем у Н2-блокаторов, и достигает максимума в течение 5-7 дней, выявленная связь с повышенным риском в первые дни приема ИПП может быть случайной. В действительности имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. Так же как и авторы исследования GPRD, Dublin et al. не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП.104 В целом обсервационные данные в отношении риска внебольничной пневмонии при применении ИПП крайне противоречивы.
Кишечные инфекции. Появляется все больше сообщений о внебольничных инфекциях, вызванных С. difficile у больных, не имеющих «традиционных» факторов риска, таких как лечение антибиотиками и тяжелое сопутствующее заболевание. При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы С. difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается. Подтверждением этому служат результаты исследований на животных, показавшие, что при воздействии ИПП риск развития инфекции, вызванной С. difficile, повышается в той же степени, что и при воздействии антибиотиков. По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов, при лечении ИПП риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных С. difficile, повышен в 2-3 раза.105"107 Однако роль ИПП в патогенезе заболеваний, связанных с С. difficile, остается спорной108 и механизмы, предрасполагающие к развитию этих заболеваний при применении антисекреторных средств, -- неясными.