Безопасность лечения ингибиторами протонной помпы
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (ИПП), широко используются для лечения заболеваний, связанных с повреждающим действием соляной кислоты желудочного сока, и в целом считаются эффективными и безопасными. Однако, как и любые другие лекарственные средства, они не лишены побочных эффектов. Нежелательные явления при кратковременном и длительном применении ИПП изучались в многих исследованиях. Мы проанализировали механизм действия ИПП, уделив особое внимание новейшим из них, т.к. в связи с их большей активностью и продолжительностью действия риск побочных эффектов повышается. Мы обобщили данные о нежелательных явлениях при лечении ИПП и разработали рекомендации по их предупреждению.
Ключевые слова: антисекреторная терапия, безопасность, побочные эффекты.
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (ИПП), используются в США для подавления секреции соляной кислоты с середины 1980-х годов.1,2 ИПП в целом безопасны и эффективны и применяются очень широко (продажи превышают 10 млрд долларов США в год1,3). При большинстве заболеваний, требующих длительного подавления желудочной секреции, они по сути заменили Н2-блокаторы в связи с очевидными преимуществами.2,4 Однако, как и другие лекарственные средства, ИПП не лишены побочных эффектов.1,5,6 Назначая лечение, врач должен взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.1,2,4,5 Побочным эффектам ИПП посвящено множество исследований (рис. 1). Большинство этих эффектов является прямым следствием подавления секреции соляной кислоты обкладочными клетками (гипохлоргидрия, рефлекторная гипергастринемия), однако описаны и случаи идиосинкразии, метаболические взаимодействия с цитохромом P 450, иммуносупрессия и другие нежелательные явления.1,2,4,7 Значимость побочных эффектов ИПП обусловлена не только частым применением этих средств, но и тем, что появились новые препараты с большей продолжительностью действия и большей гипосекреторной активностью (стереоизомеры и препараты с увеличенным периодом полувыведения [Т1/2]).8-16
Рис. 1. Публикации, посвященные побочным эффектам ИПП, вышедшие после появления омепразола
*Число статей подсчитывалось по результатам поиска в базе данных PubMed и проверки соответствия. Для поиска использованы термины: «proton pump inhibitor» OR «pantoprazole» OR «lansoprazole» OR «omeprazole» OR «esomeprazole» OR «rabeprazole» AND safety OR adverse events OR risk AND Humans (MeSH) AND English (lang).
В статье мы рассматриваем механизм действия ИПП, особенности новейших препаратов этого класса и последние данные о побочных эффектах. Мы описываем подход к оценке риска и пользы ИПП, который будет полезен при решении о целесообразности их назначения пациенту, а также приводим рекомендации по снижению риска нежелательных явлений.
Механизм действия ингибиторов протонной помпы. ИПП представляют собой неактивный препарат-предшественник, который активируется обкладочными клетками в присутствии соляной кислоты после превращения в активное сульфенамидное соединение. Последнее необратимо связывается с Н+,К+-АТФазой секреторных канальцев секреторно-активных обкладочных клеток, подавляя их способность вырабатывать соляную кислоту.2,4,16-18 Препарат-предшественник всасывается в кровь и довольно быстро выводится (короткий Т1/2), за время циркуляции в крови он попадает в желудок и другие органы.19-23 В желудке препарат активируется в два этапа: сначала образуется его сульфеновое соединение, которое, в свою очередь, соединяется с ионами водорода и превращается в бензимидазол, необратимо связывающийся с канальцевой Н+,К+-АТФазой. Связывание с этим ферментом блокирует обмен ионов Н+ (выход) на ионы 1С (вход) и тем самым препятствует секреции кислоты.2,16,17 Поскольку все ИПП являются слабыми основаниями с константой первого этапа диссоциации в кислом диапазоне (pKal 3,8-4,9, самый высокий pKa1 у рабепразола), они концентрируются в секреторных канальцах обкладочных клеток, в которых рН составляет около 1,0.1,16-18 На втором этапе активации все ИПП имеют низкий рКа2 (примерно 1,0), что создает условия для образования бензимидазола, связывающегося со всеми активными молекулами Н+,К+-АТФазы и инактивирующего их.2,16-18 Другие среды с низким рН, например мозговое вещество почек или резорбтивные участки костей (с высокой плотностью остеокластов), не имеют достаточно низкого рН для второго этапа активации ИПП.1,24-25 Элиминация ИПП следует кинетике первого порядка; препарат метаболизируется печенью (в основном, при участии цитохрома P450) и затем выводится с мочой и, в меньшей степени, с калом.1,2,4
Н+,К+-АТФаза состоит из двух трансмембранных субъединиц: а-субъединицы с 10 трансмембранными доменами и (в-субъединицы с 1 трансмембранным доменом.4,16-18 Все ИПП связываются с цистеином трансмембранного участка 6 (цистеин [С] 813) а-субъединицы, образуя ковалентную дисульфидную связь, удерживающую фермент в активном состоянии, что предотвращает обратный захват калия и блокирует его обмен на водород.17,18 ИПП также связываются с другими цистеиновыми остатками (например, декслансопразол, лансопразол и рабепразол -- с С321, пантопразол -- с С822, эзомепразол, омепразол, декслансопразол, лансопразол и рабепразол -- с С892), однако это не усиливает активности, обусловленной связью с С813.16
По имеющимся данным, даже высокие суточные дозы ИПП подавляют не более 75 % секреторной активности каждой обкладочной клетки, т. к. даже при максимальной стимуляции площадь поверхности секреторных канальцев недостаточна для размещения и активации всех внутриклеточных молекул Н+,К+-АТФазы.16-18 Поэтому, когда концентрация препарата снижается до уровня, при котором поступление дополнительного количества препарата-предшественника к секреторной поверхности канальцев прекращается, активация внутриклеточных молекул Н+,К+-АТФазы при последующем приеме пищи способна восстановить секрецию соляной кислоты.13,16 Фармакодинамические исследования показали, что при приеме препарата натощак (за 30-60 мин до завтрака) секреция кислоты подавляется на период от 10,1 ч при приеме 40 мг пантопразола до 14,1 ч при приеме 40 мг эзомепразола (длительность действия 30 мг лансопразола, 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола находится в пределах этого интервала).16,26 Длительность действия эквивалентных доз эзомепразола и омепразола в этих работах не сравнивалась, однако другие исследования показали, что у очищенного энантиомера эзомепразола Т1/2 несколько больше, чем у рацемического омепразола.2,16
Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается.1,13 Исследования всех имеющихся в продаже ИПП показали повышенный сывороточный уровень гастрина на фоне лечения, хотя не у всех больных он превышал верхнюю границу нормы (при лечении ИПП у пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных).5,6,8,10,11,14,27-30
Почти у 30 % пациентов, принимающих ИПП, диспептические явления устраняются не полностью, возобновляясь ночью или, реже, в другое время суток.31 Отчасти это может быть связано с неправильным приемом препарата по отношению к приему пищи, однако возможны и другие причины: например, болезнь не связана с действием кислоты желудочного сока либо при приеме стандартной дозы 1 раз в сутки происходит слишком быстрая элиминация препарата.9,12,15 Для того чтобы улучшить контроль рН желудочного сока у пациентов с ускоренной элиминацией ИПП, предложены следующие меры: 1) повышение дозы; 2) прием препарата несколько раз в сутки; 3) назначение ИПП с лигандами, такими как производные гастрина, которые напрямую активируют протонную помпу и создают условия для лучшего подавления секреции кислоты; 4) назначение препарата с щелочными средствами для косвенной активации протонной помпы и ингибирования по принципу обратной связи.9,12,13,15 Эффективность первых двух методов не доказана, третий -- применялся только в доклинических исследованиях, четвертый метод привел к тому, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый препарат -- омепразол немедленного высвобождения.32
Считается, что омепразол немедленного высвобождения сильнее подавляет секрецию соляной кислоты в желудке, чем обычный омепразол, т. к. повышает рН желудочного сока, что активирует протонную помпу без обязательного приема пищи после приема препарата.33,34 Критики этого подхода считают, что любая симптоматическая польза от такого препарата объясняется принимаемым вместе с омепразолом антацидом, который и обеспечивает устранение симптомов до всасывания препарата.36 Не установлено, действительно ли омепразол немедленного высвобождения стимулирует секрецию гастрина, что могло бы подтвердить его двойную активность как активатора и ингибитора протонной помпы.
Недавно были предложены другие методы улучшения фармакокинетического профиля ИПП. Получение очищенных энантиомеров ИПП, у которых ожидается увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC), позволяет увеличить время поступления препарата в обкладочные клетки и улучшить фармакодинамику (первый в этой группе препаратов был эзомепразол, позже появился декслансопразол).10,13,14,21,26,36-38 Эффект энантиомеров объясняется тем, что опосредованный цитохромом Р450 метаболизм левовращающего (sin, S) и правовращающего (dex, R) изомеров ИПП происходит с разной скоростью; S-изомер эзомепразола метаболизируется медленнее, тогда как у лансопразола медленнее метаболизируется R-изомер.38 Активированные сульфеновые формы каждого изомера имеют линейную структуру, поэтому ингибируют протонную помпу обкладочных клеток одинаково. Предпринимаются также попытки разработать лекарственные формы ИПП с замедленным всасыванием в тонкой кишке, чтобы увеличить AUC и улучшить фармакодинамику. Один из таких препаратов -- декслансопразол MR, характеризуется двугорбой фармакокинетической кривой и большим Т1/2 по сравнению с лансопразолом, он уже одобрен FDA.13,14,21 Моделирование показало, что сывороточная концентрация декслансопразола сохраняется на уровне, превышающем расчетный порог для эффективного ингибирования активных молекул Н+,K+-АТФазы (125 нг/мл), на протяжении более 12 ч после приема стандартной дозы 60 мг.13 Однако сравнительные фармакодинамические исследования с другими ИПП, особенно эзомепразолом, не проводились. Другие ИПП с большим Т1/2, такие как илапразол и тенатопразол, пока находятся на стадии доклинических испытаний (у тенатопразола исключительно высокий Т1/2 -- около 14 ч, что при однократном приеме может обеспечить длительную ахлоргидрию).4-13-16 Кроме того, некоторые ИПП, в частности омепразол, были усовершенствованы путем изменения боковых цепей, замедляющих метаболизм препарата и повышающих AUC; эти препараты (например, AGN 201904-Z) также проходят доклинические испытания.11,16
С помощью этих мер можно улучшить результаты лечения больных, у которых ИПП I поколения были недостаточно эффективными, благодаря более сильному подавлению секреции соляной кислоты, но можно увеличить и риск побочных эффектов, связанных с гипохлоргидрией и гипергастринемией. Однако, поскольку фармакодинамика ИПП не коррелирует с фармакокинетикой, она не коррелирует и с симптоматическим эффектом, что ограничивает возможности фармакологических исследований.9,12,15 Следовательно, существует вероятность, что у 70 % пациентов, у которых ИПП I поколения были достаточно эффективными, ИПП нового поколения повысят риск побочных эффектов без значимого увеличения эффективности лечения. Данных о том, как изменится соотношение пользы и риска при применении новых препаратов у 30 % пациентов с недостаточной эффективностью ИПП I поколения, нет.
Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы. Уровни витаминов и минеральных веществ. Витамин В12. Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В12.39,40 Большая часть поступающего с пищей витамина В12 связана с белками. В желудке под действием кислоты и пепсина он высвобождается и связывается с R-белком слюны, а затем -- с внутренним фактором Касла.41 В связанном виде витамин достигает терминального отдела подвздошной кишки, где всасывается. Гипохлоргидрия, обусловленная ИПП, может нарушить всасывание витамина В12, препятствуя отщеплению витамина от белков пищи в желудке39-43 или провоцируя избыточный рост бактерий в кишечнике.44-46 В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В12,39,42,47,48 однако есть работы и с другими результатами.49
Исследования связи между длительным лечением ИПП и дефицитом витамина В12 дали еще более противоречивые результаты. В исследовании «случай-контроль» длительное лечение Н2-блокаторами или ИПП повышало риск дефицита этого витамина в 4 раза.50 В проспективном когортном исследовании с участием 131 пациента, получавшего ИПП для лечения синдрома Золлингера-Эллисона, в среднем через 4,5 года лечения сывороточный уровень витамина В12 существенно снизился.51 Это снижение наблюдалось в основном у пациентов, у которых при лечении омепразолом развивалась устойчивая гипосекреция или полная ахлоргидрия.51 Иными словами, дефицит витамина был следствием подавления секреции кислоты. Напротив, одномоментное исследование не выявило различий в уровнях витамина В12, а также гомоцистеина у 125 пациентов, получавших длительное лечение ИПП (показания не указаны), и проживавших с ними лиц.52 В другом исследовании, несмотря на обнаруженное снижение всасывания связанного с белком витамина В12 у пациентов, получавших короткий курс ИПП, существенных различий в средних сывороточных уровнях витамина В12 до и после длительного лечения омепразолом не было.48 Хотя бессимптомный дефицит витамина В12 может не вызывать анемии и нейропатии, он повышает риск остеопороза, что важно учитывать.53 Для уточнения связей между ИПП и дефицитом витамина В12 необходимы дальнейшие исследования с участием пациентов, получающих ИПП на протяжении длительного времени, с учетом приверженности к терапии и измерением уровня гомоцистеина, метилмалоновой кислоты и витамина В12.